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（+）-表黄皮酰胺及其类似物的对映选择性合成研究

作　者: 张璐
导　师: 俞晓明
学　校: 北京协和医学院
专　业: 药物化学
关键词: (+)-表黄皮酰胺 (-)-3-去羟基表黄皮酰胺促智骨质疏松不对称反应对映选择性合成偶联反应
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

(-)-黄皮酰胺是已经被药理学实验证明具有较高促智活性的化合物。最近的药理学实验表明其异构体(+)-表黄皮酰胺的LTP增强效应是(-)-黄皮酰胺的2倍,暗示后者是—更具潜力的促智药物。另一方面,(-)-3-去羟基表黄皮酰胺显示出具有抑制17β-羟基类固醇脱氢酶从而抑制骨质疏松的药理活性。为了进一步深入研究此两个化合物的生物活性,需重新合成它们。以往的合成这两个化合物的路线较长,且涉及手性拆分,操作繁琐。本论文在前人工作的基础上,重新设计路线来进行合成,不进行手性拆分,而是利用用对称反应或以手性分子为起始原料对映选择性地来合成。(1)参考Barbas的工作,设计了一条以有机小分子催化的不对称反应为基础的路线来合成(+)-表黄皮酰胺,试图由Michael加成反应、Henry反应来构建关键手性中间体。在实践过程中对第一步Michael加成反应尝试进行优化,但是没有成功。而第二步Henry反应没有得到预期产物。虽然该路线探索失败,但是为后人继续探索奠定了基础。(2)从不同构型的手性分子出发,利用Heck偶联-催化氢化-格氏反应分别构建C4和C6的立体化学来制备(-)-3-去羟基表黄皮酰胺和(+)-表黄皮酰胺。尝试了由D或L-焦谷氨酸出发来制备Heck偶联反应底物结果没有成功,随后改由L或D-丝氨酸来制备。对Heck偶联反应进行了探索,结果收率不及40%,从机理上对结构自身造成的低收率进行了解释。(3)以L或D-丝氨酸为起始原料,利用Suzuki-Miyaura反应-催化氢化-格氏反应首次对映选择性地制备了(-)-3-去羟基表黄皮酰胺和(+)-表黄皮酰胺。并对其中的关键反应suzuki-miyaura反应进行了优化。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-6
第一章前言  6-10
第二章题目设计  10-14
  2.1 (+)-表黄皮酰胺的合成路线设计  10-13
    2.1.1 路线1：基于有机小分子催化的不对称Michael-Henry反应设计的路线  10-11
    2.1.2 路线2：以L-焦谷氨酸为手性原料的路线设计  11-12
    2.1.3 路线3：以L-丝氨酸为手性原料的路线设计  12-13
  2.2 (-)-3-去羟基表黄皮酰胺的合成路线设计  13-14
第三章结果与讨论  14-31
  3.1 基于有机小分子催化的不对称Michael-Henry反应的(+)-表黄皮酰胺的制备  14-17
    3.1.1. 有机小分子催化的不对称Michael加成反应研究  14-16
    3.1.2 Henry反应的探索  16-17
  3.2 以手性焦谷氨酸为起始原料合成(-)-3-去羟基表黄皮酰胺和(+)-表黄皮酰胺  17-19
    3.2.1 C6绝对构型的确立  17-18
    3.2.2 Heck偶联反应底物的制备  18-19
  3.3 以手性丝氨酸为起始原料合成(-)-3-去羟基表黄皮酰胺和(+)-表黄皮酰胺  19-28
    3.3.1 方案a：经Heck偶联反应引入C4苯环  19-22
    3.3.2 方案b：经Suzuki-Miyaura反应引入C4苯环  22-25
    3.3.3 C4-C5 cis构型的实现  25-26
    3.3.4 C6构型的建立  26-27
    3.3.5 光学纯度的鉴定  27-28
  3.4 (+)-表黄皮酰胺((+)-3)的制备  28-31
    3.4.1 (+)-3-去羟基表黄皮酰胺的制备  28-29
    3.4.2 C3-OH的引入  29-31
第四章总结  31-32
参考文献  32-36
第五章实验部分  36-49
致谢  49-50
附录  50-55
附图  55-84

（+）-表黄皮酰胺及其类似物的对映选择性合成研究

内容摘要

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