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2-吡啶酮类衍生物的设计、合成及抗乙肝病毒活性研究

作　者: 张明峰
导　师: 李科
学　校: 第二军医大学
专　业: 药物化学
关键词: 抗乙型肝炎病毒药物 2-吡啶酮类似物药效团模型抗HBV活性筛选合成设计
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染引起的肝炎特别是慢性乙型肝炎严重威胁着人类的健康。据世界卫生组织(WHO)报道,全球慢性乙肝患者约为3.5-4.0亿,每年约有120万人死于慢性乙肝相关疾病。我国处于乙肝高发区,国家卫生部统计,我国乙肝病毒携带者超过1亿人,急需药物治疗的慢性乙肝患者接近3000万。每年用于治疗慢性乙肝的医疗费用高达数百亿人民币,给家庭和社会带来了沉重的经济负担。如何治疗乙肝相关疾病已经成为我国的重大公共卫生问题。目前用于治疗慢性乙肝的药物主要分为两大类：干扰素和核苷类药物。由于价格昂贵、适合的人群有限、严重毒副作用,干扰素的使用受到很大限制；核苷类药物的最主要问题是其长期用药使患者出现的交叉耐药。因此,寻找全新的非核苷类抗HBV药物已经成为国内外乙肝新药研究的热点。本文以前期建立的2-吡啶酮类抗HBV-DNA药效团模型为指导,根据生物电子等排理论和优势结构理论,着重在先导化合物上引进氢键受体、供体和亲水基团,改善化合物的理化性质。论文遵照简约、简单易行和绿色化学的指导原则,首先以丹皮酚为原料,经Claisen Condition反应、关环反应和碘代反应得到关键中间体3-碘-7-甲氧基苯并吡喃酮(5),然后在微波条件下经Heck反应合成关键中间体(反式)-3-(7-甲氧基-苯并吡哺酮-3-)-丙烯酸甲酯(6),再经硝化反应、Pd/C催化氢化反应、酰化反应和开环重排反应制得LK011-1-LK011-5系列化合物；中间体(5)在三氯化铝的作用下脱去7-位羟基后经Heck反应、硝化反应制得中间体(反式)-3-(7-甲氧基-8硝基-苯并吡喃酮-3-)-丙烯酸甲酯(12),再经Pd/C催化氢化反应、环化缩合反应和开环重排反应制得LK011-6、LK011-8两个系列化合物；中间体(12)经开环重排反应制得LK011-10系列化合物；LK011-10系列经催化氢化制得LK011-9系列化合物；LK011-9系列化合物与原乙酸三乙脂反应得LK011-7系列化合物；LK041-0、LK041-10、 LK04502、LK04505、LK04506、LK04508、LK04512、LK04522、LK011-8-1和LK011-8-7与盐酸羟胺在碳酸钠催化下反应得到LK011-11系列化合物。论文设计、合成了11个系列共106个未见文献报道的2-吡啶酮类新化合物,构建了2-吡啶酮类非核苷抗病毒化合物库。对设计合成的化合物采用1HNMR、13CNMR、MS和HRMS等结构测试方法进行了结构表征,经HPLC检测,纯度≥90%。论文采用HBV-DNA转染的HepG2.2.15细胞模型,经MTT法检测样品对细胞的毒性,探针PCR法检测样品的HBV-DNA抑制活性,对所设计合成的106个非核苷2-吡啶酮类目标化合物进行了体外抗HBV-DNA活性筛选。结果显示大部分目标化合物对HBV-DNA复制具有明显的抑制活性,LK011-6系列和LK011-8系列对HBV DNA的抑制作用尤为显著,其中LK011-6-3、LK011-6-3b、LK011-6-4、LK011-6-6、 LK011-6-6b、LK011-6-12、LK011-6-13、LK011-6-15和LK011-8-2的抑制活性在10.0μg/ml到20.0μg/ml之间,特别是LK011-6-2、LK011-6-10、LK011-6-14、LK011-8-1和LK011-8-5的抑制活性达到3.0-10.0μg/ml,值得进一步深入研究。论文系统评价了2-吡啶酮类非核苷化合物抗HBV-DNA复制活性的构效关系：1、在疏水基团1(HY1)上引入酰胺键,特别是带有吸电子基团的酰胺键时会使化合物的抗HBV活性下降甚至消失。2、在疏水基团HYl上连接有恶唑环等杂环时有利于抗HBV活性的增高。3、1位N原子上连接有供电子基团对化合物的活性非常重要。论文在药效团模型的指导下,设计、合成了一系列未见文献报道的2-吡=啶酮类衍生物,发现了几个具有研究价值的新结构,为今后非核苷类抗HBV化合物的研究打下了基础。目前,国外对非核苷类抗HBV药物的研究尚处于起始阶段,论文研究必将推动新型非核苷类抗HBV药物研究的进展。

全文目录

摘要  6-8
Abstract  8-10
縮略语与符号说明  10-11
第一章研究背景  11-18
  一 HBV及其致病机理  11-12
  二抗乙型肝炎病毒药物研究现状  12-18
    (一) 免疫调节剂  12-13
    (二) 核苷类逆转录酶抑制剂  13-15
    (三) 天然产物中的抗乙型肝炎活性成分  15-16
    (四) 非核苷类抗HBV药物的研究现状  16-18
第二章课题设计  18-22
  一设计思想  19-20
  二 LK011-1～LK011-5系列化合物的设计  20
  三 LK011-6、LK011-8些列化合物的设计  20-21
  四 LK011-7、LK011-9和LK011-10系列化合物的设计  21
  五 LK011-11系列化合物的设计  21-22
第三章化学实验部分  22-44
  一试剂与实验部分  22-23
    (一) 试剂来源  22-23
    (二) 试剂干燥  23
    (三) 仪器设备  23
  二 LK011-1～LK011-5系列化合物的合成  23-31
    (一) 合成路线(Scheme 3-1)  23
    (二) 合成方法  23-26
    (三) 目标化合物的结构、理化性质及谱图数据  26-31
  三 LK011-6、LK011-8系列化合物的合成  31-36
    (一) 合成路线(Scheme 3-2)  31
    (二) 合成方法  31-34
    (三) 目标化合物的结构、理化性质及谱图数据  34-36
  四 LK011-7、LK011-9系列化合物的合成  36-40
    (一) 合成路线(Scheme 3-3)  36
    (二) 合成方法  36-38
    (三) 目标化合物的结构、理化性质及谱图数据  38-40
  五 LK011-11系列化合物的合成  40-44
    (一) 合成路线(Scheme 3-4)  40-41
    (二) 合成方法  41
    (三) 目标化合物的结构、理化性质及谱图数据  41-44
第四章药理实验  44-49
  一实验材料  44
    (一) 药物样品及对照品的制备  44
    (二) HepG2.2.15 细胞的来源及培养  44
    (三) 实验试剂、仪器  44
  二实验方法  44-45
    (一) 细胞毒性实验  44-45
    (二) 药物对HBV病毒DNA抑制作用检测  45
  三实验结果与构效关系讨论  45-49
    (一) LK011-1～LK011-5系列化合物的抗HBV活性及构效关系  45-47
    (二) LK011-6、LK011-8系列化合物的抗HBV活性及构效关系  47-48
    (三) LK011-7、LK011-9、LK011-10及LK011-11系列化合物的抗HBV活性  48-49
第五章结果与讨论  49-51
附录：部分目标化合物谱图数据  51-80
文献综述  80-92
  参考文献  89-92
参考文献  92-96
在读期间发表论文和参加科研工作情况  96-97
致谢  97

2-吡啶酮类衍生物的设计、合成及抗乙肝病毒活性研究

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