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Brartemicin衍生物的合成及抗肿瘤侵袭活性研究

作　者: 刘郁婧
导　师: 刘兆鹏
学　校: 山东大学
专　业: 药物化学
关键词: 肿瘤侵袭 肿瘤转移 海藻糖 Brartemicin衍生物 优势结构 脲基
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


恶性肿瘤最基本的生物学特征是肿瘤侵袭与转移。肿瘤转移(tumor metastasis)是指肿瘤细胞脱离原发生长部位,通过各种途径的转运,在机体内远离原发部位的器官或组织继续增殖生长,形成同样性质肿瘤(转移瘤)的过程。肿瘤侵袭(tumor invasion)是指肿瘤细胞脱离原发肿瘤,侵袭穿越基底膜并向周围间质浸润性生长,但尚未进入局部毛细血管或淋巴管的阶段。侵袭和转移是相互联系的病理过程,侵袭是转移的前提但不一定发生转移,而转移过程必定包括侵袭过程。肿瘤一旦发展成为恶性肿瘤,恶性肿瘤细胞就有能力侵入到周围正常组织,并穿过该组织,脱离原发肿瘤形成新的肿瘤转移灶。肿瘤转移是90%以上的肿瘤患者的死因,也是肿瘤治疗中最具挑战的问题,并且是肿瘤研究的前沿领域。抗肿瘤药的治疗策略一般是直接抑制肿瘤细胞的生长,目前大多数抗肿瘤药物是抑制肿瘤的增殖和杀伤肿瘤细胞。但是,很多肿瘤细胞不受这类药物的影响。事实上,一些细胞能保持休眠状态数月甚至数年,继而生长成新的肿瘤。迁移细胞对常规的肿瘤化学疗法不敏感,因为其增殖率往往表现出下降的状态。因此,研制针对肿瘤侵袭与转移过程的抗肿瘤药物,抑制或减缓肿瘤的发展,是肿瘤治疗的新战略。天然产物是药物发现与开发的重要来源。Brartemicin是从放线菌Nonomuraea代谢产物中分离得到的海藻糖衍生物。研究发现,该化合物具有强的抗结肠癌26-L5细胞侵袭活性,IC50值为0.39μM,而在其40倍浓度(16μM)仍无细胞毒性。Brartemicin由海藻糖骨架和2个相同的2,4-二羟基-6-甲基苯甲酸以两个酯键相连。Brartemicin具有高选择性抗肿瘤细胞侵袭能力,但其作用机制仍不明确,构效关系尚待阐明。在前期的研究中,刘兆鹏课题组设计合成了一系列α,α-D-海藻糖-6,6’-二芳酯类和酰胺类衍生物,发现了三个抗肿瘤侵袭活性优于Brartemicin的化合物。优势结构是药理活性不同的药物分子所共享的结构片断,或可以承载多种药理活性的药物分子的亚结构,代表着一类理想的活性或先导化合物的来源。以公认的优势结构为基础设计新型类药性分子是创新药物研究的一个有效策略。脲基作为一种药物设计中经常使用的优势结构,既可以做氢键受体,也可以做氢键供体,还可以提高药物的水溶性。因此,脲基是抗肿瘤药物或抗肿瘤活性物质中常见的结构单元。为了获得高活性的抗肿瘤侵袭海藻糖衍生物,本论文以Brartemicin为先导化合物,在海藻糖的6和6’位引入脲基这一优势结构,设计合成了6个α,α-D-海藻糖-6,6’-二脲基取代衍生物。此外,为了考察海藻糖环上的羟基对活性的影响,选择性的将4及4’位羟基甲基化,设计合成了6个相应的α,α-D-海藻糖-6,6’-二脲基取代衍生物。本论文设计了两条合成路线,共合成26个新化合物,其中目标化合物12个,结构经过1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS等确证。初步抗肿瘤侵袭实验结果表明,目标化合物LYJ-20具有较强的抗肿瘤侵袭活性。其余化合物的抗肿瘤侵袭活性测试及作用机制研究有待进行。

全文目录


中文摘要  10-12
ABSTRACT  12-15
符号说明  15-16
第一章 前言  16-42
  1.1 多酚类  17-25
    1.1.1 姜黄素  17-18
    1.1.2 茶多酚  18-19
    1.1.3 芪类  19-20
    1.1.4 黄酮类  20-22
    1.1.5 异黄酮类  22
    1.1.6 查尔酮类  22-23
    1.1.7 苯丙素类  23-24
    1.1.8 大麻素  24-25
    1.1.9 花青素  25
    1.1.10 萘醌  25
  1.2 萜类  25-31
    1.2.1 倍半萜  26
    1.2.2 二萜  26-27
    1.2.3 三萜  27-29
      1.2.3.1 藤黄酸(GA)  27
      1.2.3.2 齐墩果酸、熊果酸和甘草次酸  27-28
      1.2.3.3 灵芝酸Me和灵芝酸T  28
      1.2.3.4 桦木酸  28
      1.2.3.5 雷公藤红素  28-29
    1.2.4 类胡萝卜素  29
    1.2.5 多萜  29-31
  1.3 生物碱  31-35
  1.4 类固醇和皂苷  35-36
  1.5 糖类  36-37
  1.6 大环内酯及内酰胺类  37-39
  1.7 酰胺类  39-40
  1.8 其他  40-41
  1.9 结论  41-42
第二章 抗肿瘤侵袭海藻糖衍生物的设计  42-47
  2.1 研究背景  42-43
  2.2 先导化合物  43
  2.3 海藻糖衍生物的设计  43-47
第三章 海藻糖衍生物的合成路线  47-52
  3.1 2,2’,3,3’,4,4’-O-六苄基-6,6’-二氨基-6,6’-二脱氧-α,α-D-海藻糖的合成路线  47
  3.2 2,2’,3,3’,4,4’-O-六苄基-6,6’-双(取代苯胺基甲酰胺基)-6,6’-二脱氧-α,α-D-海藻糖的合成  47
  3.3 4,4’-O-二甲基-2,2’,3,3’-O-四苄基-6,6’二氨基-6,6’-二脱氧-α,α-D-海藻糖的合成路线  47-49
  3.4 4,4’-O-二甲基-2,2’,3,3’-O-四苄基-6,6’-双(取代苯胺基甲酰胺基)-6,6’-脱氧-α,α-D-海藻糖的合成  49
  3.5 6,6’-双(取代苯胺基甲酰胺基)-6,6’-二脱氧-α,α-D-海藻糖和4,4’-O-二甲基-6,6’-双(取代苯胺基甲酰胺基)-6,6’-二脱氧-α,α-D-海藻糖的合成  49-52
第四章 化学实验与结果  52-70
  4.1 实验仪器与试剂  52
    4.1.1 实验仪器  52
    4.1.2 试剂预处理  52
  4.2 实验操作与结果  52-70
第五章 活性研究部分  70-71
  5.1 生物活性测试方法  70
    5.1.1 体外细胞毒性实验  70
    5.1.2 体外抗肿瘤侵袭实验  70
  5.2 生物活性测试结果  70-71
    5.2.1 体外细胞毒性实验结果  70
    5.2.2 重组基底膜侵袭实验结果  70-71
第六章 总结与展望  71-72
参考文献  72-81
致谢  81-82
附录  82-114
攻读硕士期间发表论文  114-115
学位论文评阅及答辩情况表  115

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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