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新型喹喔啉酮衍生物的设计、合成及其活性研究

作　者: 史正高
导　师: 李荀
学　校: 山东大学
专　业: 药物化学
关键词: 合成 抗肿瘤药物 抗菌药物 喹喔啉酮衍生物
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


恶性肿瘤与细菌感染是严重威胁人类健康的两大疾病,而目前临床治疗药物普遍存在的毒副作用及肿瘤和细菌的耐药问题,导致这两类疾病的治疗更加困难,因此开发新型抗肿瘤和抗菌药物显得十分迫切。近年来随着肿瘤和细菌感染治疗新靶点的不断发现,基于结构和机制的新药设计已成为靶向抗肿瘤药物和抗菌药物发现的主流,许多这类药物目前正在进行临床试验并显示出比传统化疗药物更强的特异性和更低的毒性。喹喔啉酮是许多生物活性化合物的药效团,以其为结构母核合成的衍生物具有多种药理活性,被广泛用作抗肿瘤剂、抗(真)菌剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、抗凝血剂、降血糖剂等,具有广阔的开发应用前景。基于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、基质金属蛋白酶-2抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂这三类靶向抗肿瘤化合物的结构特征及其与相应酶的结合模式,在实验室前期工作的基础上,本文设计合成了三个系列共计45个喹喔啉酮衍生物,并对这些化合物的体外抑酶活性、体外抗肿瘤细胞增殖活性和体外抑菌活性进行了初步评价。第一类目标化合物,以邻苯二胺为主要原料,经环合、N-甲基化、傅克酰基化、缩合等反应合成。第二和第三类目标化合物,以邻苯二胺为主要原料,经环合、N-甲基化、傅克酰基化、缩合、皂化、羟胺解等反应合成。所合成目标化合物的化学结构均通过ESI-MS与1H-NMR确证。体外抑酶活性实验,测定目标化合物对MMP-2和HDAC(HDAC1,2)催化活性的影响。结果表明：本文设计合成的化合物并未对离体纯化的MMP-2显示出较好的抑制活性,这可能与实验条件的选取不当有关；但C系列中有3个受试化合物抑制HDAC(HDAC1,2)催化活性的IC5o达到微摩尔水平,其中抑制活性最好的为C6,苴IC50=2.442±0.78μM。体外抗肿瘤细胞增殖实验,通过MTT法测定目标化合物抑制SKOV3和HCT116两株肿瘤细胞增殖的活性,结果表明：部分受试化合物对SKOV3和HCT116的增殖具有较好的抑制作用,其中化合物B1抑制两株细胞增殖的IC50均为170μM左右。体外抑菌实验,测定目标化合物对绿脓杆菌和大肠杆菌的最低抑菌浓度,结果表明：化合物B10表现出一定的抑菌活性,虽然远未达到阳性对照药的活性水平,但仍可作为先导物进行深入研究。综上所述,本文设计合成的新型喹喔啉酮衍生物,在体外表现出良好的抗肿瘤和抗菌活性,是一类潜在的多用途先导化合物,对于开发新一代靶向抗肿瘤药物和抗菌药物具有重要的指导意义。

全文目录


摘要  8-10
ABSTRACT  10-12
符号说明  12-13
第一章 前言  13-33
  1.1 喹喔啉酮类化合物的结构特征  13-14
  1.2 喹喔啉酮类化合物的生物活性概述  14-19
    1.2.1 抗肿瘤作用  14-16
    1.2.2 抗(真)菌作用  16-17
    1.2.3 DC-SIGN及HIV-1逆转录酶抑制作用  17-18
    1.2.4 降血糖作用  18-19
  1.3 与本课题相关的抗肿瘤靶标及其抑制剂的研究进展  19-31
    1.3.1 表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶及其抑制剂  20-23
    1.3.2 基质金属蛋白酶-2(MMP-2)及其抑制剂  23-29
    1.3.3 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)及其抑制剂  29-31
  1.4 新型抗菌药物研发的紧迫性  31-33
第二章 目标化合物的设计  33-38
  2.1 基于酶与抑制剂结合模式的化合物设计  33-35
  2.2 基于已有构-效关系的新型喹喔啉酮衍生物的设计  35-38
第三章 目标化合物的合成  38-51
  3.1 A系列目标化合物  38-44
    3.1.1 合成路线  38
    3.1.2 实验部分  38-44
  3.2 B、C系列目标化合物  44-51
    3.2.1 合成路线  44
    3.2.2 实验部分  44-51
第四章 目标化合物的活性与构-效关系研究  51-60
  4.1 目标化合物针对EGFR过表达的肿瘤细胞抗增殖实验  51-53
  4.2 目标化合物抑制MMP-2活性实验  53-56
  4.3 目标化合物抑制HDAC活性实验  56-58
  4.4 目标化合物体外抑菌实验  58-60
第五章 总结与展望  60-63
  5.1 总结  60
  5.2 创新点和不足之处  60
  5.3 展望  60-63
参考文献  63-71
致谢  71-72
附录  72-96
攻读硕士学位期间发表的文章  96-97
附件  97-98
学位论文评阅及答辩情况表  98

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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