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天然甾体糖基皂苷及其衍生物的高效合成与生物活性研究

作　者: 方敏
导　师: 顾国锋
学　校: 山东大学
专　业: 药物化学
关键词: 甾体皂苷 Timosaponin AⅢ 葱属植物抗肿瘤活性
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

甾体皂苷是一类广泛存在于自然界的化合物,已报道在多种陆生植物(人参、大蒜、知母等)中存在,同时在海洋生物中也广泛分布,是一类重要的天然产物。从化学结构来看,甾体皂苷是由一个或多个单糖或寡糖链通过糖苷键连接在一个非极性的苷元配体上,其中寡糖链一般由2-5个单糖组成。研究发现,甾体皂苷具有多种药理作用,目前已报道的甾体皂苷具有抗肿瘤、抗菌、解痉、降血糖、降血脂、抗血小板聚集、抗炎免疫等多种药理活性。因此,对甾体皂苷的结构、性质和活性等方面进行深入研究具有重要的意义。植物中天然存在的甾体皂苷含量都是极其低的,而且在传统的提取分离过程中也会有很大的损失,所得化合物的提取量很少,这就给进一步深入探索这类化合物的药理作用、毒副作用、构效关系以及是否有应用前景带来了极大限制。化学合成法与传统提取分离法相比具有重复性高、收率高、所得化合物量大等多种特点。因此,通过化学法合成天然存在的甾体皂苷以及它们的结构衍生物就成为了研究此类化合物的重要和有效的方法之一本论文以天然存在的具有重要生物活性的甾体皂苷为研究对象,通过化学方法合成目标甾体皂苷以及它们的结构衍生物,并进行初步的生物活性研究。主要分为以下三部分：一、综述了近年来甾体皂苷药理作用的最新进展,介绍了甾体皂苷在抗肿瘤作用、抗菌作用、对血液系统的作用、抗炎作用等方面的最新研究成果。二、知母皂苷Timosaponin AⅢ及其衍生物的化学合成以及抗肿瘤活性研究。Timosaponin AⅢ (TAⅢ)是从百合科植物知母的根茎种分离出来的一种二糖皂苷,已报道具有抗肿瘤、抑制血小板聚集、降血糖的多种药理活性。为了进一步的研究TAⅢ及其衍生物的化学结构与生物活性间的构效关系,我们运用一釜法快速的合成了TAⅢ及其2种不同皂苷元取代衍生物和3种不同糖基取代衍生物(合成6种甾体皂苷的总产率都在55%左右),并对其的抗肿瘤活性进行了测定。CCK-8实验结果显示,经半乳糖基和鼠李糖基衍生化的糖基皂苷比TAⅢ具有更强的抗肿瘤活性,其中鼠李糖基皂苷衍生物对HeLa细胞的增值抑制半数浓度为3.3μM,具有进一步深入研究和开发的价值。三、具有抗肿瘤活性的葱属植物甾体皂苷及其衍生物的化学合成方法研究。葱属植物是一类分布广泛的植物,全球约有500种,我国境内也有100多种。研究表明此类植物具有抗肿瘤、抗炎、抗真菌、降血糖及对心血管系统作用等多种药理作用。甾体皂苷是葱属植物中主要的活性成分之一,也具有抗肿瘤、抗炎、抗真菌等多种药理作用,其中有关抗肿瘤活性报道最多和最受关注。在本论文研究中,我们以天然存在的具有抗肿瘤活性的甾体皂苷为研究对象,设计了以剑麻皂苷元为皂苷元配体、以半乳糖基单元为核心的2-位、4-位以及2,4-位支化的6种葱属植物甾体皂苷衍生物,并对它们的合成方法进行了探索研究,比较了不同糖基组装策略合成复杂甾体皂苷的优缺点。

全文目录

中文摘要  8-10
Abstract  10-12
符号说明  12-13
第一章前言  13-44
  1.1 引言  13-14
  1.2 甾体皂苷  14-36
    1.2.1 简介  14-16
    1.2.2 甾体皂苷药理活性研究进展  16-36
      1.2.2.1 抗肿瘤活性  16-21
      1.2.2.2 抗真菌作用  21-24
      1.2.2.3 对血液系统的药理作用  24-29
      1.2.2.4 抗炎作用  29-31
      1.2.2.5 抗寄生虫作用  31-33
      1.2.2.6 其他药理作用  33-36
  1.3 小结  36
  参考文献  36-44
第二章知母皂苷TAⅢ及其类似物的合成与抗肿瘤活性研究  44-65
  2.1 引言  44-45
  2.2 目标化合物的设计  45-46
  2.3 结果和讨论  46-49
    2.3.1 目标化合物合成  46-49
    2.3.2 抗肿瘤活性的测定  49
  2.4 实验部分  49-61
    2.4.1 全保护二糖皂苷5a-f的制备  50-55
    2.4.2 全乙酰化的二糖皂苷6a-f的制备  55-58
    2.4.3 二糖皂苷1a-f的制备  58-61
    2.4.4 体外抗肿瘤活性实验  61
  2.5 小结与展望  61-62
  参考文献  62-65
第三章具有抗肿瘤活性的葱属植物皂苷及其衍生物的合成  65-93
  3.1 引言  65-67
  3.2 结果与讨论  67-73
  3.3 实验部分  73-88
    3.3.1 甾体皂苷3的制备  73-75
    3.3.2 甾体皂苷4的制备  75-77
    3.3.3 甾体皂苷5的制备  77-78
    3.3.4 甾体皂苷6的制备  78-79
    3.3.5 甾体皂苷28的合成  79-84
    3.3.6 甾体皂苷36的合成  84-87
    3.3.7 三糖供体40的合成  87-88
  3.4 小结和展望  88-89
  参考文献  89-93
致谢  93-95
攻读硕士学位期间发表的论文  95-97
附录：重要化合物的NMR以及MS谱图  97-124
学位论文评阅及答辩情况表  124

天然甾体糖基皂苷及其衍生物的高效合成与生物活性研究

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