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新型美普他酚类治疗AD的多靶向配体的设计、合成和生物活性

作　者: 郑伟
导　师: 仇缀百
学　校: 复旦大学
专　业: 药物化学
关键词: 阿尔茨海默症多靶点导向配体分子对接美普他酚衍生物乙酰胆碱酯酶抑制剂金属离子螯合剂抗氧剂
分类号: R749.16
类　型: 博士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）属严重威胁老年人生命健康的神经系统退行性疾病。随着发病机理和致病基因的深入认识,从早期的以改善认知能力为主的“治标”药物转为阻止或逆转AD病程发展为目的的疾病修正类药物研究。同时,由于AD的多因子发病机制和复杂的病理生化改变,AD治疗方案开始向多途径、全方位发展;利用单一配体药物,同时作用AD的两个或更多个靶点的多靶向配体研究成为目前的热点。我们课题组自主开发的左旋美普他酚衍生物XQ509,具有抑制AChE(IC₅₀=3.9 nM)、抑制β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集(IC₅₀=16.6μM)和抗炎（优于对照药布洛芬）的多重治疗AD作用;细胞和急性毒性极小(LD₅₀=313mg/kg),是一个很好的侯选药物,也是本论文的研究基础和立题依据。论文从左旋美普他酚衍生物与TcAChE之间作用模式的研究出发,利用来源于相应的复合物晶体结构中的已知配体评价了FlexX、GOLD和MVD对接方法对AChE体系的可靠性,以及不同因素对结果的影响,最终建立起一种可靠的、适用于AChE抑制剂结合模式研究的MVD分子对接算法。利用此方法,对本课题组己合成的11个美普他酚双配体进行分子对接验证,三个打分函数值与实测活性均表现良好的相关性（最优r=0.948）,证明了该方法的可靠性。我们还探讨了左旋美普他酚与TcAChE可能的结合模式,它能较好的解释美普他酚左旋体和右旋体药理活性的差异,并被我们最近得到的XQ509与TcAChE复合物的单晶X衍射结果确证。本研究结果为美普他酚双配基系列的设计提供了依据和参考。根据基于性质的药物设计原理,良好的ADME/T性质与较强的生物学活性是上市药物必须同时具备的特征。XQ509具有有效的多重作用和极低的毒性,但它的脂溶性太大,溶解度差,不利于体内的吸收,为降低脂溶性,我们在XQ509的结构中引入亲水性片段,以改善其药代动力学性质。设计了结构多样的117个新化合物（连接链长为间隔8-11个原子距离）,利用分子对接方法预测其活性;再通过ADME/T预测算法,淘汰类药性差的化合物。最终选定相对活性好,成药潜力大的5个化合物进行优先合成和药理研究。药理初筛显示,化合物ZQ103和ZQ105显示很好的AChE抑制活性。ZQ103的AChE抑制活性与XQ509相当;而它的类药性明显优于XQ509,更具有开发潜力。另外,在分子对接研究中,我们发现先导化合物XQ509的对映体（药理编号ZQ100）有明显的预测活性,这引起了我们的关注,对其进行了合成和药理初筛,结果表明ZQ100也有较好的AChE抑制活性,IC₅₀为193 nM,甚至比上市药物利斯的明高28倍。我们利用新解析的XQ509与TcAChE复合物的晶体结构作进一步的分子对接研究,探讨了化合物ZQ100与AChE催化位点和PAS的作用模式。研究表明金属离子具有促进纤维产生和沉积的作用,同时金属离子异常与加剧氧化损害有直接联系。调节脑内的金属平衡已成为AD的一有效治疗策略。我们在XQ509的中间连接链部分引入金属离子螯合剂的药效基团,使其在保持原有的多重作用外,还能具有协同的金属离子螯合作用。设计了系列新化合物并进行虚拟筛选,选择了其中的2个化合物进行优先合成。初步药理结果显示化合物ZQ106和ZQ107具有金属离子螯合作用的同时保留了AChE抑制活性,它同时满足了类药性要求,值得继续进行抗AB聚集和抗炎活性研究,希望能作为治疗AD的多靶向配体开发。在神经退行性疾病中的活性氧分子（ROS）的危害性类似于感染性疾病中的微生物,细胞内氧异常发生在AD病程的早期,可能是AD病程发展的最主要诱因之一。几项临床研究己证实了抗氧剂治疗AD等神经退行性疾病的有效性。我们运用多靶点治疗策略,采用药效团的拼合原理,将左旋美普他酚分别与具有抗氧作用的硫辛酸和褪黑素分子拼合,希望获得具有AChE抑制、抗Aβ聚集、抗炎和抗氧化多重作用的候选药物分子,达到有效治疗AD的目的。共设计了47个新化合物并进行虚拟筛选,选择了其中的4个化合物进行优先合成。其中化合物ZQ211和ZQ309对AChE的IC₅₀分别为1.821μM和1.261μM,优于上市药物利斯的明(IC₅₀=5.5μM),它们的抗氧活性测试正在进行中。全文共涉及40个化合物的合成和结构确证,未见报道的新化合物26个,进行药理筛选的化合物12个。为减少合成化合物的数量,提高命中率,运用计算机辅助设计和经典的药物化学相结合的方法,对侯选药XQ509进行结构修饰和优化,是本论文的特色。最终成功筛选出活性高且类药性好的化合物ZQ103;发现了具有金属离子螯合作用且保留AChE抑制活性的化合物ZQ106和ZQ107,其预期的抗Aβ聚集和抗炎活性还有待研究。这三个化合物值得进一步研究,是本论文的创新成果。

全文目录

中文摘要  7-9
Abstract  9-12
缩略语表(Abbreviations)  12-14
第一章多靶向配体药物治疗阿尔茨海默病的研究进展  14-52
  1.1 治疗AD的社会需求和研究意义  14-15
  1.2 AD的多因子发病机制  15-16
  1.3 AD的治疗药物研究概述  16-30
    1.3.1 疾病修正药物  17-24
      1.3.1.1 基于"β淀粉肽假说"的Aβ治疗策略  17-22
      1.3.1.2 基于"金属离子假说"的金属离子螯合剂  22
      1.3.1.3 基于"氧化应激假说"的抗氧剂  22-23
      1.3.1.4 基于"炎症假说"的抗炎药  23-24
    1.3.2 治标药物  24-30
      1.3.2.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂  24-27
      1.3.2.2 NMDA受体拮抗剂  27-28
      1.3.2.3 胆碱受体激动剂和调节剂  28-29
      1.3.2.4 GABA受体激动剂  29
      1.3.2.5 组胺H_3受体拮抗剂  29-30
      1.3.2.6 5-羟色胺受体拮抗剂  30
  1.4 多靶向配体药物研究治疗AD的意义和最新进展  30-39
    1.4.1 AChE和单氨氧化酶双重抑制剂  31-32
    1.4.2 AChE和5-羟色胺转运体双重抑制剂  32-33
    1.4.3 AChE和钙离子通道双重抑制剂  33
    1.4.4 AChE抑制和H_3受体拮抗双重作用配体  33-34
    1.4.5 基于双位点作用的AChEIs的研究进展  34-39
  1.5 结语和展望  39-40
  参考文献  40-52
第二章美普他酚类配基的MVD分子对接方法的建立  52-73
  2.1 分子对接方法  52-54
  2.2 配体小分子与AChE的分子对接研究基础  54-58
    2.2.1 AChE的结构特征和活性位点  54-56
    2.2.2 FlexX和GOLD对AChE体系的分子对接的可靠性评价  56-58
  2.3 MVD对AChE体系的分子对接研究  58-64
    2.3.1 受体刚性构象下,MVD对接可靠性及相关因素考察  59-61
      2.3.1.1 研究方法  59-60
      2.3.1.2 结果与讨论  60-61
    2.3.2 受体柔性对接研究  61-64
      2.3.2.1 研究方法  62-63
      2.3.2.2 结果与讨论  63-64
  2.4 左旋美普他酚及先导化合物XQ509与TcAChE的结合模式  64-68
    2.4.1 左旋美普他酚与TcAChE的结合模式研究  64-67
      2.4.1.1 研究方法  65
      2.4.1.2 结果与讨论  65-67
    2.4.2 先导化合物XQ509与TcAChE的结合模式  67-68
  2.5 利用打分函数预测左旋美普他酚双配体的AChE抑制活性  68-70
    2.5.1 研究方法  68
    2.5.2 结果与讨论  68-70
  2.6 本章小结  70
  参考文献  70-73
第三章美普他酚双配基衍生物的优化设计、合成和生物活性  73-94
  3.1 设计依据和研究基础  73-74
  3.2 基于分子对接和ADME/T性质研究的虚拟筛选  74-81
    3.2.1 利用MVD和GOLD对接方法预测化合物活性  75-76
    3.2.2 ADME/T性质预测  76-79
    3.2.3 左旋美普他酚双配基虚拟筛选结果与讨论  79-81
  3.3 右旋美普他酚双配基(XQ509对映体)的设计和合成研究  81-84
  3.4 左旋美普他酚双配基的合成研究  84-88
  3.5 药理测试结果与讨论  88-90
    3.5.1 AChE抑制活性测试方法  88-89
    3.5.2 左旋美普他酚双配基系列  89-90
    3.5.3 右旋美普他酚双配基  90
  3.6 结合分子模拟的构效关系分析  90-91
    3.6.1 右旋双配基ZQ100与TcAChE作用模式研究  90-91
    3.6.2 左旋美普他酚双配基系列的构效关系分析  91
  3.7 本章小结  91-92
  参考文献  92-94
第四章具有金属离子螯合作用的多靶向配体的设计、合成和生物活性  94-103
  4.1 金属离子螯合剂的结构特点  94-95
  4.2 具金属离子螯合作用的治疗AD的多靶向配体  95-96
  4.3 具有金属离子螯合作用的XQ509衍生物的设计和虚拟筛选  96-98
  4.4 目标化合物的合成研究  98-99
  4.5 药理测试结果和讨论  99-100
    4.5.1 胆碱酯酶抑制活性  99
    4.5.2 金属离子螫合活性  99-100
  4.6 本章小结  100-101
  参考文献  101-103
第五章具有抗氧化协同作用的多靶向配体的设计、合成和生物活性  103-111
  5.1 具有抗氧化协同作用的左旋美普他酚衍生物的设计  103-104
  5.2 虚拟筛选结果与讨论  104-106
  5.3 目标化合物的合成研究  106-109
  5.4 药理测试结果和讨论  109-110
  5.5 本章小结  110
  参考文献  110-111
第六章实验部分  111-125
附录一化合物图谱  125-150
附录二主要中间体及目标化合物一览表  150-154
附录三虚拟筛选的化合物  154-162
致谢  162-163

新型美普他酚类治疗AD的多靶向配体的设计、合成和生物活性

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