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MiR-128对胶质瘤生长的影响及其分子机制

作　者: 王静
导　师: 江秉华
学　校: 南京医科大学
专　业: 病理学与病理生理学
关键词: 胶质瘤肿瘤生长新的血管生成 miR-128 p70S6K1
分类号: R739.4
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

胶质瘤是人类最常见的、最具侵袭性的原发性脑肿瘤，约占中枢神经系统肿瘤的40%，可发生于中枢神经系统的任何部位和任何年龄阶段。目前临床上最主要的治疗手段是手术切除。尽管近年来外科的诊断、手术方法和术后辅助性治疗方法发展迅速，但是由于胶质瘤呈浸润性生长，具有高度侵袭性和富血管性，手术难以彻底切除，术后复发率较高，五年生存率依旧不理想。进一步研究胶质瘤的发病机制，寻找新的诊断和治疗胶质瘤的方法具有重要的意义。微小RNA（microRNA，miRNA）是近年来发现的一类内源性的、保守的、短序列、非编码的RNA，可在转录后水平调控基因的表达，调节细胞的生长、周期、凋亡等生理病理过程。在不同肿瘤中，多种miRNA的表达水平会发生改变，这些miRNA可能具有癌基因或抑癌基因的功能，并与肿瘤的生长密切相关。们收集了8例正常脑组织和2/3/4级胶质瘤组织各13例，检测发现胶质瘤组织中miR-128的表达低于正常脑组织，与其他报道结果一致，提示miR-128在胶质瘤发生发展中起着重要作用。通过生物信息学软件预测和报告基因检测发现miR-128可直接靶向p70S6K1。p70S6K1是mTOR的一个重要的下游蛋白，在细胞生长、增殖、周期和凋亡过程中发挥极其重要的作用。p70S6K1的激活可影响下游HIF-1α、VEGF的表达水平，而HIF-1α、VEGF的表达则是调控肿瘤新的血管生成的重要因素。我们构建了过表达miR-128的胶质瘤稳定细胞株，分别在分子水平和动物水平上研究miR-128对胶质瘤的影响，发现过表达miR-128可以抑制胶质瘤细胞在体内外的增殖。通过Western-blot、RT-PCR以及免疫组织化学方法的检测，我们发现miR-128能够降低p70S6K1的蛋白水平和磷酸化水平，并下调HIF-1α和VEGF的表达。同时，我们利用裸鼠的肿瘤新的血管生成模型研究miR-128对新的血管生成的影响，并检测了其中血红蛋白水平，发现过表达miR-128明显抑制脑胶质瘤的新的血管生成。总之，miR-128可通过直接靶向调节p70S6K1，影响其下游信号的表达，从而抑制胶质瘤的生长和新的血管生成。本研究发现了miR-128的一个新的作用靶点，并阐明了miR-128通过该靶点抑制胶质瘤生长的作用及分子机制，为胶质瘤的诊断、治疗和预后的miRNA应用提供了理论依据。

全文目录

中文摘要  5-7
Abstract  7-9
前言  9-16
材料与方法  16-32
结果  32-43
讨论  43-48
小结  48-49
参考文献  49-55
综述  55-67
  参考文献  62-67
攻读学位期间发表论文情况  67-68
致谢  68-69

MiR-128对胶质瘤生长的影响及其分子机制

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