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丹酚酸A抗血小板及抗血栓作用的研究

作　者: 范华英
导　师: 刘珂
学　校: 吉林大学
专　业: 微生物与生化药学
关键词: 丹酚酸A 丹参抗血小板抗血栓血液流变学凝血系统
分类号: R285
类　型: 博士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

血栓形成在心脑血管疾病如不稳定性心绞痛、心肌梗死、短暂性缺血发作和动脉粥样硬化等的发生和发展中起着促进作用。血小板在血管受损部位的血栓形成中扮演着重要角色，特别是动脉血栓及微血管血栓，是导致心脑血管疾病的主要原因。临床荟萃分析显示，抗血小板治疗能够有效预防高危血管闭塞事件病人严重血管危象、动脉闭塞、静脉栓塞等疾病的发生。因此，具有抗血小板及抗血栓作用的物质具有广泛治疗循环系统疾病的潜力。目前临床上应用的抗血小板药物种类较多，主要有：阿司匹林、氯吡格雷、阿昔单抗等。这些药物虽可有效抑制血小板内某一信号通路引起的血小板聚集，但不良反应较多(过敏反应、胃粘膜损伤、严重出血、造血功能障碍等)。同时，由于多数药物作用机制单一，病人服用某一类药物抑制血小板活性后，机体仍可通过其它信号通路引起血小板激活，从而，治疗效果被减弱，复发性缺血事件的发生和由此引起的死亡率仍居高不下。而部分人群对阿司匹林和氯吡格雷抵抗或反应性低，有的病人同时对两药抵抗。为此，寻找疗效显著且安全性高的抗血小板药物仍为各国研究者关注的重点。丹参为唇形科植物丹参的干燥根或根茎，是我国传统活血化瘀要药。临床使用表明：各种丹参制剂能够有效预防和治疗心血管疾病、高血脂症和脑血管疾病。丹酚酸A(salvianolic acidA, SAA)为丹参中的水溶性酚酸类化合物，有很强的保护细胞膜免受氧化应激损伤的作用。现代药理研究表明：丹酚酸A具有广泛的药理活性，它能够清除氧自由基从而对抗氧化应激引起的大鼠心脏和肝线粒体损伤、有效预防脑组织缺血损伤及减轻心肌缺血再灌注损伤，作用较其它酚酸类化合物强。有关丹酚酸A对血栓形成和血小板功能的影响至今尚未见详细报道。为此，本研究通过测定丹酚酸A对血小板功能、血栓形成、血液流变性及凝血系统的影响来评价丹酚酸A的作用，并探讨其可能的作用机制，为丹酚酸A的临床应用提供药理学基础。本研究采用以下方法评价丹酚酸A对血栓形成和血小板功能的影响：1.采用二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)、凝血酶、花生四烯酸(arachidonic acid, AA)作为诱导剂，测定血小板最大聚集率及血小板中环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)含量，评价丹酚酸A体内外抗大鼠血小板聚集的作用。2.采用ADP诱导洗涤人血小板聚集，评价丹酚酸A对人血小板聚集的作用。3.建立大鼠动-静脉旁路血栓模型，通过测定血栓重量、检测血浆中血栓素B2(thromboxane B2, TXB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto prostaglandin F1α,6-keto-PGF1α)、cAMP含量，评价丹酚酸A的抗血栓活性。4.采用肾上腺素皮下注射合冷水刺激的方法建立大鼠血液瘀滞模型，通过检测大鼠血液流变参数，评价丹酚酸A对血液流变性的影响。5.为明确丹酚酸A对凝血系统的影响，大鼠连续多次静脉注射丹酚酸A，通过测定凝血参数：凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)含量、凝血酶时间(thrombin time, TT)来评价丹酚酸A对凝血系统的影响，预测丹酚酸A的出血反应情况。本研究结果显示：1.丹酚酸A体外可有效抑制ADP和凝血酶诱导的血小板聚集，对AA诱导的血小板聚集抑制作用较弱。在人血小板聚集实验中，丹酚酸A对ADP诱导的血小板聚集具有强大的抑制作用。同时，丹酚酸A显著增加血小板中cAMP含量。2.丹酚酸A呈剂量依赖性抑制ADP诱导的大鼠血小板聚集。3.丹酚酸A显著抑制大鼠动-静脉旁路血栓形成，作用呈剂量依赖性；丹酚酸A对大鼠血浆中TXB2，6-keto-PGF1α含量及二者比值没有明显影响，但是可显著升高血浆cAMP含量。4.丹酚酸A能够改善血瘀模型大鼠血液流变性，显著降低大鼠全血粘度，血浆粘度和红细胞压积。5.丹酚酸A对凝血参数PT、APTT、FIB、TT没有直接作用。以上研究结果表明：丹酚酸A具有显著的抗血栓、抗血小板聚集和改善血液流变性的作用，并且在抗血栓和抗血小板的同时不影响凝血系统。丹酚酸A抗血栓及抗血小板作用机制可能与升高cAMP含量有关。

全文目录

中文摘要  4-7
Abstract  7-15
绪论  15-17
第1章文献综述  17-33
  1.1 血小板与血栓性疾病—抗血小板疗法有效预防和治疗动脉性血栓疾病的发生  17-18
  1.2 血小板 G 蛋白偶联受体(GPCRS)信号通路在血栓形成中的作用  18-24
    1.2.1 血小板中异源三聚体 G 蛋白  18-19
    1.2.2 血小板中 G 蛋白偶联受体信号通路  19-24
  1.3 靶向血小板 G 蛋白偶联受体信号通路的抗血小板药物研究现状  24-28
    1.3.1 靶向 ADP 受体信号通路的血小板定向疗法  24-26
    1.3.2 靶向凝血酶信号通路的抗血小板疗法  26-27
    1.3.3 靶向血栓素信号通路抗血小板疗法  27-28
  1.4 丹参及丹酚酸抗血栓及抗血小板作用研究现状  28-33
    1.4.1 丹参提取物及其制剂的抗血栓及抗血小板作用研究  29-30
    1.4.2 丹酚酸抗血栓及抗血小板作用的研究现状  30-33
第2章材料与方法  33-43
  2.1 材料  33-36
    2.1.1 主要仪器  33
    2.1.2 主要试剂  33-34
    2.1.3 主要试剂配制  34-36
  2.2 实验方法  36-41
    2.2.1 实验动物  36
    2.2.2 实验对象  36
    2.2.3 动物处理  36
    2.2.4 制备大鼠和人洗涤血小板  36-37
    2.2.5 体外血小板聚集实验  37
    2.2.6 体内血小板聚集实验  37
    2.2.7 血小板内 cAMP 含量测定  37-38
    2.2.8 体内动-静脉旁路血栓模型  38-39
    2.2.9 测定血浆 TXB2，6-keto-PGF1α和 cAMP 含量  39
    2.2.10 血液流变性测定  39-40
    2.2.11 体内凝血参数测定  40-41
  2.3 数据处理  41-43
第3章实验结果  43-51
  3.1 丹酚酸 A 体外对大鼠和人血小板聚集率的影响  43-44
    3.1.1 丹酚酸 A 对大鼠血小板聚集率的影响  43
    3.1.2 丹酚酸 A 对人血小板聚集率的影响  43-44
  3.2 丹酚酸 A 体内对大鼠血小板聚集实验  44-45
  3.3 丹酚酸 A 对大鼠 cAMP 含量的影响  45-46
  3.4 丹酚酸 A 对大鼠血栓形成的影响及可能的抗血栓形成机制  46-48
  3.5 丹酚酸 A 对大鼠血液流变性的影响  48-49
  3.6 丹酚酸 A 对大鼠凝血参数的影响  49-51
第4章讨论  51-57
第5章结论  57-59
第6章创新点  59-61
参考文献  61-85
攻读博士学位期间发表文章和申请的专利  85-87
导师简介  87-89
作者简介  89-91
致谢  91

丹酚酸A抗血小板及抗血栓作用的研究

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