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丹参素及其衍生物的不对称合成方法研究

作　者: 田海林
导　师: 姜茹
学　校: 第四军医大学
专　业: 药物化学
关键词: 丹参素丹参素异丙酯丹参素冰片酯不对称合成不对称双羟化氢化
分类号: R284.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

手性（Chirality）是自然界的本质属性之一。几乎所有的生物大分子都是手性的，由此构成了生物体内复杂的手性环境。当手性药物进入人体内后，不同构型的药物分子产生的药理作用往往是不同的，甚至是截然相反的。因此，开发及合成药物时，能够获得单一构型的药物就显得尤为重要。丹参素是从唇形科鼠尾属植物丹参根部水提液中分离得到的一种酚酸性的有效成分，其化学名称为R-(+)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸。研究证明，丹参素不仅在治疗冠心病、心绞痛方面有独特的疗效，还具有改善微循环、抗菌消炎、抗氧化等广泛的药理作用，因而具有广阔的开发前景。然而，丹参中丹参素的含量较少（仅为0.5%），分离纯化相当困难，仅靠天然提取物用药成本太高。因此，用不对称合成法获得单一构型的天然丹参素对于研究丹参素的药效有更大的意义。另外，丹参素结构中含有酚羟基和羧基，水溶性很强，难于进入细胞膜的脂质双分子层，口服用药时绝对生物利用度低，同时羧基能够和葡萄糖醛酸等结合后随尿液排出体外，故在体内的半衰期很短，极大地限制了丹参素的临床应用。因此，对丹参素进行结构改造以获得具有优秀的药代动力学特性且空间构型稳定的前药，将有利于丹参素更加广泛的应用于临床。基于以上两个目的，本课题开展了天然丹参素的不对称合成研究，首次建立了天然(+)-丹参素的不对称合成方法。同时以丹参素为先导化合物，不对称合成了两种丹参素衍生物，均获得了较高的光学纯度。本文以胡椒醛为原料，经Knoevenagel缩合、水解、手性催化剂(-)-DIP-Cl还原构建手性中心，得到高光学纯度的R-(+)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-羟基丙酸，最后经过开环得到R-(+)-丹参素1，光学纯度99%，总产率65%。作者所在课题组长期进行复方丹参方在体内的代谢研究，首次报道了R-(+)-β-(3,4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸异丙酯（简称：丹参素异丙酯）是复方丹参滴丸在体内的主要代谢成分，并建立了R-(+)-丹参素异丙酯2的不对称合成路线。但是，该路线选择性脱氧一步，操作复杂，pH值难以控制，产物易外消旋化，产品质量重现性差，不利于大规模生产。因而，本文对该工艺路线进行了改进。建立了高区域选择性、空间构型高度保持、操作简便的选择性脱氧新方法，克服了上述不足，使丹参素异丙酯的光学产率由97.8%ee提高至>99.9%ee。β-(3,4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸冰片酯3（简称：丹参素冰片酯）是在中医理论指导下，依据药物设计中的拼合原理，设计出的一种抗脑缺血疾病候选药物结构。初步规范化药理学研究结果表明，丹参素冰片酯具有明显的抗脑缺血作用。该化合物已获国家发明专利ZL200610042787.3，并提交PCT国际专利申请资料（公开号为PCT/CN2007/0011550）。本文作者首次建立了丹参素冰片酯两种非对映异构体的不对称合成方法。以3,4-二羟基苯甲醛为原料，经酚羟基保护、Knoevenagel缩合、酰化酯化制得(E)-丙烯酸冰片酯衍生物，通过关键的Sharpless不对称双羟化反应构建手性中心，最后经选择性脱氧以及脱保护制得光学纯的丹参素冰片酯（>99.9%ee）。该路线已经申请中国专利。文中目标化合物及中间体均用1H NMR、13C NMR、HRMS等方法进行了结构表征，最终产物经HPLC手性色谱柱分析测定了光学纯度。本文报道的丹参素及其衍生物的不对称合成路线具有操作简单、条件温和、光学产率高、适于规模化生产等优点。

全文目录

缩略语表  6-7
中文摘要  7-10
Abstract  10-14
前言  14-19
  1. 手性及手性的意义  14-17
  2. 手性药物开发的途径  17-18
  3. 立体必要性  18-19
文献回顾  19-31
  一、丹参中的有效成分  19-21
  二、丹参素的结构及生物活性研究  21-22
  三、丹参素的化学合成  22-24
  四、丹参素衍生物的设计合成及药理作用研究  24-29
  五、本课题的研究目的  29-31
实验一 (+)-丹参素不对称合成研究  31-39
  1.1 化学原料及仪器  32
  1.2 合成方法  32-35
  1.3 讨论  35-39
实验二丹参素异丙酯不对称合成实验路线的改进  39-50
  2.1 化学原料及仪器  41-42
  2.2 合成方法  42-48
  2.3 讨论  48-50
实验三丹参素冰片酯不对称合成研究  50-59
  3.1 化学原料及仪器  51-52
  3.2 合成方法  52-57
  3.3 讨论  57-59
小结  59-60
参考文献  60-68
附录  68-81

丹参素及其衍生物的不对称合成方法研究

内容摘要

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