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三臂临床试验连续型变量非劣效评判法的比较

作　者: 刘丽霞
导　师: 刘玉秀
学　校: 南方医科大学
专　业: 流行病与卫生统计学
关键词: 三臂临床试验连续型变量 Monte Carlo模拟第一类错误检验效能
分类号: R195
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

目的和意义近年来,随着科技和医疗卫生事业的发展,国内外创新药物临床试验逐年增多,临床上某些领域虽然已存在一些有效药物,但是这些药物存在一定的缺陷,如副作用多、价格昂贵、使用繁琐、患者依从性低等。而一些新研发的药物虽然疗效上未必能够提高,但因其具有安全性高、耐药性小、价格低廉、使用方便、患者依从性高等优点仍然值得推广使用。如何有效筛选和评价这些药物,借助常规无效假设的优效性临床试验已难以胜任,非劣效试验设计应运而生并越来越受到大家的青睐。早期的非劣效临床试验主要集中在“阳性对照”的两臂非劣效试验设计研究,虽然两臂非劣效研究设计简单、操作方便、更符合伦理,但是随着研究发展和应用深入,发现两臂非劣效试验在研究设计、数据分析和结果解释上还是存在着很大的缺陷。其中最大的问题是缺乏安慰剂组,试验药物的疗效无法直接确定。而同时伴以安慰剂组和阳性对照组作为对照进行试验药物非劣效判定的三臂非劣效临床试验,弥补了仅以阳性药作为对照的两臂非劣效临床试验不能直接评估检测敏感性和难以确保恒定性假设的先天性不足。ICH E10早在2000年就将三臂非劣效试验设计称为“金标准”设计。也有学者甚至提出在伦理允许的条件下,必须使用三臂非劣效临床试验设计进行试验药物非劣效的评判。目前有关三臂临床试验连续型变量的非劣效评判问题,已有多位学者提出适用于不同情况的解决方法,Pigeot等在2003年提出数据服从正态分布且方差齐性时基于均差之比的假设检验和基于Fieller原理的置信区间估计方法,在预先设定阈值(e)的条件下,若试验药物与安慰剂疗效之差大于阳性对照药物与安慰剂疗效之差的100θ%,即可得出非劣效的结论。2008年,Hasler等研究发现,当数据服从正态分布但方差不齐时,Pigeot法的第一类错误率会偏离预先设定的第一类错误水平,提出了根据Welch基本思想对自由度进行校正的校正t检验,同时也给出了基于Fieller原理的置信区间估计方法。2009年,Munzel等提出了一种用秩次来代替原始数据,基于相对疗效的非参数统计推断。而以均差之比作为统计量的Bootstrap法则利用Bootstrap再抽样技术,在原始数据中进行大量有放回的重复抽样,在预先设定的可信度水平上,获得均差之比的置信区间,以其限值是否超出预先设定的阈值进行非劣效的推断。本文对目前已存在的四种三臂临床试验连续型变量非劣效统计推断方法进行比较和总结,探讨其适用范围及各自的优缺点,提出方法学的选择策略,为三臂非劣效临床试验进一步应用提供理论支持和参考依据。方法借助SAS9.1统计分析系统采用Monte Carlo计算机模拟技术,在预先设定的模拟条件下,将各种三臂临床试验连续型变量的非劣效统计推断方法的第一类错误率(α)和检验效能(power)进行模拟比较。α-模拟实验的具体实施步骤为：第一步,设定阳性对照组和安慰剂组参数；第二步,按照无效假设计算试验组的均数；第三步,固定阳性对照组和安慰剂组的样本量,改变试验组的样本量,按照预先设定的均数和标准差分别产生100000个服从事先设定不同分布条件的随机样本,分别进行Pigeot法和Halser法的a-模拟,依次改变阳性对照组和安慰剂组的样本含量,分别进行模拟,得出模拟实验的第一类错误率。由于Munzel法和Bootstrap法的Monte Carlo模拟非常耗时,故设定模拟次数为1000次；第四步,判定各次模拟是否发生第一类错误；第五步,计算第一类错误发生率,并进行四种评判法的比较。当连续型变量服从正态分布但方差不齐时,α-模拟实验基本步骤的不同之处为：改变试验组、阳性对照组和安慰剂组三组的样本比例的同时改变三组的标准差比例进行模拟,得出模拟实验的第一类错误率。Power模拟实验的实施步骤为：第一步,设定阳性对照组和安慰剂组参数；第二步,取(μE-μP)/(ER-μP)的不同比值,作为不同的备择假设,计算相应的试验组均数；第三步,按照预先设定的均数和标准差分别产生100000个服从事先设定不同分布条件的随机样本,分别进行Pigeot法、Halser法的power模拟,Munzel法和Bootstrap法的模拟次数为1000次；第四步,判定各次模拟是否拒绝无效假设；第五步,计算拒绝无效假设的发生率,即为检验效能power。结果当连续型变量服从正态分布且方差齐性时,Pigeot法的t检验无论在小样本(n<50)还是大样本(n>50)情况下,第一类错误率始终保持在预先设定的第一类错误水平附近,在一定的样本含量下检验效能达到了事先设定的水平,且随着(μE-μP)/(μR-μP)比值和样本含量的增大而增大,表现出非常稳健的统计性能。其Fieller’s置信区间估计在大样本时,第一类错误率波动范围在10%以内,稳健性好,但在小样本时,有极个别第一类错误率波动范围超过20%,稳健性较好。Halser法的t检验无论在小样本还是大样本时,第一类错误率始终保持在预先设定的水平附近,波动范围不超过10%,在一定的样本含量下检验效能达到了事先设定的水平,且随着(μE-μP)/(μR-μP)比值和样本含量的增大而增大,表现出非常稳健的统计性能。其Fieller置信区间估计的第一类错误率在大样本时,波动范围不超过10%,稳健性较好,但在小样本时,第一类错误率会偏离预先设定的水平,波动幅度超过了20%,稳健性较差。Munzel法在大样本时,Fieller置信区间估计有极个别第一类错误率波动超过了20%,在一定的样本含量下检验效能略低于事先设定的水平,统计性能较稳健。但其t检验无论在小样本还是大样本时,第一类错误率均与预先设定的检验水平有较大的偏离,波动范围超过了20%,稳健性很差。Bootstrap法在大样本时,第一类错误较接近预先设定的水平,仅有极个别值的波动范围超过20%,在一定的样本含量下检验效能达到了事先设定的水平,且随着(μE-μP)/(μR-μP)比值和样本含量的增大而增大,表现出了较好的统计性能。但在小样本时,其第一类错误率的波动范围超出了20%,稳健性较差。当连续型变量服从正态分布但方差不齐时Pigeot法的第一类错误率无论在小样本还是大样本始终偏离预先设定的检验水平,在各组方差极度不齐时,显得非常保守,即使各组样本含量增大时,稳健性也未能改善。Halser法不论在小样本还是大样本,甚至各组方差极度不齐,第一类错误率仍能保持在预先设定的水平附近,波动范围不超过10%,在一定的样本含量下检验效能达到了事先设定的水平,且随着(μE-μP)/(μR-μP)比值和样本含量的增大而增大,表现出非常稳健的统计性能。Munzel法不管是在小样本还是大样本的情况下,其第一类错误率始终偏离预先设定的水平,偏离范围超过了20%,在一定的样本含量下检验效能略高于事先设定的水平,统计性能较差。Bootstrap法在大样本时,有极个别第一类错误率波动范围超过20%,在一定的样本含量下检验效能达到了事先设定的水平,且随着(μE-μP)/(μR-μP)比值和样本含量的增大而增大,统计性能较稳健。但在小样本时,第一类错误率会偏离预先设定的水平,统计性能较差。当连续型变量服从伽马分布时,Pigeot法、Halser法和Munzel法的第一类错误率均偏离了预先设定的水平,Pigeot法表现得特别激进,Halser法表现得特别保守。这三种方法的统计性能均较差。Bootstrap法在大样本时,有极个别第一类错误率波动范围超过20%,检验效能随着(μE-μP)/(μR-μP)比值和样本含量的增大而增大,统计性能较稳健,但在小样本时,其稳健性较差。当连续型变量服从对数正态分布时,Pigeot法和Munzel法的第一类错误率均偏离了预先设定的水平,波动范围远远超过了20%,表现得特别激进,稳健性较差。Halser法的第一类错误率在小样本时,第一类错误率波动范围超过了20%,但在大样本时,第一类错误率始终保持在预先设定的水平上下,波动范围不超过20%,表现出较稳健的统计性能。Bootstrap法的第一类错误率在大样本时,其波动范围不超过20%,检验效能随着(μE-μP)/(μR-μP)比值和样本含量的增大而增大,统计性能较稳健。结论当连续型变量服从正态分布且方差齐性时,最好使用Pigeot法进行三臂临床试验的非劣效评判,也可选择Halser法,而Munzel法和Bootstrap法可作为辅助参考方法。当连续型变量服从正态分布但方差不齐时,最好使用Halser法进行三臂临床试验的非劣效评判,当大样本时,可用Bootstrap法作为一种辅助参考的方法。对于数据不服从正态分布的情形,在较大样本的情况下,最好使用Bootstrap法进行三臂临床试验的非劣效评判。因此,对三臂临床试验连续型变量非劣效的评判需要在检查资料的分布后,视不同情况而做出正确的方法学选择。

全文目录

摘要  3-8
ABSTRACT  8-17
前言  17-19
第一章非劣效临床试验回顾  19-25
  1.1 阳性对照的两臂非劣效临床试验  19-22
  1.2 安慰剂和阳性对照的三臂非劣效临床试验  22-25
第二章四种三臂临床试验非劣效评判法  25-36
  2.1 Pigeot法  25-28
  2.2 Halser法  28-31
  2.3 Munzel法  31-34
  2.4 Bootstrap法  34-36
第三章模拟实验  36-95
  3.1 α-模拟  36-81
  3.2 power模拟  81-95
第四章应用案例  95-97
第五章总结  97-101
  5.1 结论  97-99
  5.2 讨论  99-101
参考文献  101-105
综述  105-117
  参考文献  113-117
成果  117-118
附录  118-122
致谢  122-123

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