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~(18)F标记Tanaproget衍生物类孕酮受体显像剂的制备及生物学性质的研究

作　者: 蒲雯雯
导　师: 马海霞; 林建国
学　校: 西北大学
专　业: 化学工程
关键词: Tanaproget衍生物合成 18FPr-Tanaproget 标记率显像剂生物学评价
分类号: TQ421.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

Tanaproget是一种新型的非甾体类孕酮受体激动剂,孕酮受体(PR)在乳腺癌中的水平可用来预测和指导以雌激素为靶细胞的激素治疗。FEt-Tanaproget和FPr-Tanaproget是Tanaproget的衍生物,它们同样是孕酮受体激动剂,对PR的选择性和相对亲和性比Tanaproget更高,用放射性核素18F标记,正电子发射断层(PET)技术显像,可通过检测PR的情况,对乳腺癌进行诊断、治疗和预后评估。本论文以2-氨基-5-溴苯乙酮为原料,分别经过格氏反应、N,N’-羰基二咪唑的闭环反应、钯催化交叉偶联反应、烯烃的臭氧氧化还原反应、加热法脱BOC保护基团、DAST氟化反应等得到目标化合物FEt-Tanaproget,通过硼氢化-氧化、甲磺酰氯引入易离去基团甲磺酸酯(OMs)反应、氟化反应得到另一目标化合物FPr-Tanaproget重要的中间产物及目标化合物均经过核磁1H-NMR、红外光谱IR、元素分析、熔点等进行了结构确认。在FEt-Tanaproget和FPr-Tanaproget化合物中选择结构相对稳定的化合物FPr-Tanaproget进行放射性核素18F标记。以自制的易离去基团甲磺酸酯(OMs)为标记前体化合物,在氟多功能模块上合成了18FPr-Tanaproget粗品,前体用量为8mg,经过Sep-Pak C-18柱和HPLC相结合的方法,分离得到放化纯>97%的产物,18FPr-Tanaproget的体外性质稳定,室温放置6h,放化纯仍>95%。合成加分离的总时间为50min.本实验还对影响标记率的三个因素做了优化,标记率随时间的延长和前体浓度的增大而增大,到了一定值会趋于稳定,温度的升高也会提高标记事,但过高的温度反而对标记率不利。最佳标记的条件是：反应温度100℃、反应时间35min、前体浓度32.7mmol/L,在最佳标记条件下,标记率可达10.9%,是未优化前的2倍。18FPr-Tanaproge初步生物学性质的研究是通过脂水分配系数、血浆蛋白结合率、模型肿瘤鼠PET显像三个方面考察的。在pH=7.0的条件下,18FPr-Tanaproge的脂水分配系数为0.694,在PH=7.4的条件下18FPr-Tanaproge的脂水分配系数为0.568.血浆蛋白结合率三次平均值为33.32%.脂水分配系数和血浆蛋白结合率结果显示,18FPr-Tanaproge的水溶性较好,在体内运输快,能很好的用于PET显像。18FPr-Tanaproge在荷瘤鼠体内PET显像显示,药物在注入后2h能得到较清晰的肿瘤显像,同时骨摄取相对较高,说明体内由于代谢作用,有脱氟现象的存在,但是在人体内的显像还需要进一步研究。与类似化合物对比,18FPr-Tanaproge合成分离时间短,标记率高,是有潜力的乳腺癌肿瘤显像剂。

全文目录

摘要  3-5
Abstract  5-10
第一章绪论  10-21
  1.1 乳腺癌的危害  10
  1.2 医学影像技术在乳腺肿瘤诊断中的应用  10-14
    1.2.1 乳腺癌的常规诊断方法  10-11
    1.2.2 核医学影像技术的发展与应用  11-12
    1.2.3 PET显像技术的特点及优势  12-13
    1.2.4 核医学放射性药物(示踪剂)的作用机理及应用  13-14
  1.3 乳腺癌的内分泌治疗  14-15
    1.3.1 内分泌治疗乳腺癌的原理  14
    1.3.2 内分泌治疗乳腺癌的适用范围  14-15
    1.3.3 内分泌治疗乳腺癌的优点  15
  1.4 孕酮受体配体及其构效关系的研究  15-17
  1.5 立题依据  17-21
    1.5.1 非甾体类孕酮受体配体  17
    1.5.2 Tanaproget衍生物的构效关系  17-19
    1.5.3 放射性核素~(18)F的选择  19
    1.5.4 课题研究内容及创新点  19-21
第二章 FEt-Tanaproget和FPr-Tanaproget的合成及表征  21-56
  2.1 试剂和仪器  21-22
    2.1.1 试剂  21
    2.1.2 仪器  21-22
  2.2 实验方法  22-26
    2.2.1 目标化合物FEt-Tanaproget的合成  22-25
    2.2.2 目标化合物FPr-Tanaproget的合成  25-26
  2.3 结果与表征  26-51
    2.3.1 目标化合物FEt-Tanaproget及中间体的表征  26-44
    2.3.2 目标化合物FPr-Tanaproget及中间体的表征  44-51
  2.4 讨论  51-55
    2.4.1 目标化合物FEt-Tanaproget合成的改进与创新  51-54
    2.4.2 格氏反应  54
    2.4.3 N,N'-羰基二咪唑(CDI)  54-55
  2.5 本章小结  55-56
第三章乳腺癌孕酮受体显像剂~(18)FPr-Tanaproget的制备  56-68
  3.1 试剂和仪器  56-57
    3.1.1 试剂  56-57
    3.1.2 仪器  57
  3.2 实验方法  57-60
    3.2.1 冷试条件摸索~(18)FPr-Tanaproget的HPLC分离  57-58
    3.2.2 ~(18)FPr-Tanaproget的制备  58-59
    3.2.3 ~(18)FPr-Tanaproget标记条件优化  59-60
    3.2.4 ~(18)FPr-Tanaproget的标记率和放化纯度测定  60
    3.2.5 ~(18)FPr-Tanaproget的体外稳定性检测  60
  3.3 结果与讨论  60-67
    3.3.1 冷试条件~(18)FPr-Tanaproget的HPLC分离分析  60-62
    3.3.2 ~(18)FPr-Tanaproget的放化纯  62-64
    3.3.3 标记率的影响因素分析  64-66
    3.3.4 ~(18)FPr-Tanaproget的稳定性研究  66-67
  3.4 小结  67-68
第四章 ~(18)FPr-Tanaproget的生物学性质研究  68-72
  4.1 实验材料和仪器  68-69
    4.1.1 实验材料  68
    4.1.2 仪器  68-69
  4.2 实验方法  69-70
    4.2.1 ~(18)FPr-Tanaproget的准备  69
    4.2.2 血浆蛋白结合率  69
    4.2.3 脂水分配系数  69
    4.2.4 模型肿瘤鼠PET显像  69-70
  4.3 结果与讨论  70-71
    4.3.1 ~(18)FPr-Tanaproget的准备  70
    4.3.2 血浆蛋白结合率  70
    4.3.3 脂水分配系数  70
    4.3.4 模型肿瘤鼠PET显像  70-71
  4.4 本章小结  71-72
结论  72-74
  论文总结  72
  展望  72-74
参考文献  74-79
攻读硕士学位期间取得的科研成果  79-80
致谢  80

~(18)F标记Tanaproget衍生物类孕酮受体显像剂的制备及生物学性质的研究

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