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硫酸沙丁胺醇和丙酸倍氯米松水雾剂的研究

作　者: 陈桂良
导　师: 侯惠民
学　校: 上海医药工业研究院
专　业: 药剂学
关键词: 水雾剂 超声波雾化水雾剂 气雾剂 粉雾剂 动物肺部给药
分类号: R944
类　型: 博士论文
年　份: 2006年
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内容摘要


本文选择了以水为介质的水雾剂（Aqueous aerosol，AA）为研究课题，进行了系统的研究；同时为解决气雾剂中禁用氯氟烷烃类化合物（氟利昂，CFC）的问题，提供了新的思路。 采用普通定量雾化器和超声波雾化器雾化以水为介质的溶液。选择了水溶性药物硫酸沙丁胺醇（SBT）和盐酸左氧氟沙星（LOF）、水不溶性药物丙酸倍氯米松（BDP）为模型，采用水直接溶解、微乳技术或乙醇溶解的方法制成了水雾剂，进行了大鼠经鼻、Beagle犬经口的吸入试验，并与市售的气雾剂、粉雾剂进行了比较。 建立了HPLC荧光检测法测定大鼠肺中SBT、LOF药物量，方法简单快速、定量限分别为0.1μg／ml和0.05μg／ml；建立LC-MS／MS法测定大鼠血浆及Beagle犬血浆中SBT浓度，以特布他林为内标，方法专属性强、灵敏度高，定量限分别为0.10ng／ml和0.05ng／ml；建立了LC-MS／MS方法检测Beagle犬血浆中BDP的活性代谢产物17-BMP的浓度，采用BDP为对照，解决了BDP在体内浓度低无法检测的困难，定量限为0.1ng／ml，为水雾剂的Beagle犬体内药动学研究提供了手段。 设计并制造了大鼠经鼻、Beagle犬经口吸入的动物给药装置，利用了储雾罐原理的动物经鼻给药装置，动物经口吸入粉雾剂的给药装置尚未见报道。本研究自制了超声波雾化器供使用。 采用飞行时间气动学微粒粒径测定法（TOF法）和多级液体撞击取样器法（MLI法）分别测定了超声波雾化药物溶液的雾粒约为10μm，二种方法的测定结果基本一致。采用激光衍射气雾粒度测定法（LD法）测定了普通定量雾化器雾化水雾剂的雾粒约为50μm，其中有部分小于10μm的微粒；使用TOF法也证明了普通定量雾化器的雾粒中有一部分小于20μm的微粒。 大鼠经鼻吸入SBT气雾剂和LOF超声波雾化剂肺部药物量符合Weibull分布模式，在实验条件下，药物量随时间变化的方程式分别为： LnLn[100／(100-Mlung)]=1.622Lnt-5.525 和 LnLn[100／(100-Mlung]=-4.531+1.146Lnt 大鼠经鼻吸入SBT气雾剂的药动学参数分别为：T5min为33.38ng／ml，Tmax为0.25h，Cmax为302.7 ng／ml，t1／2为3.97h；Beagle犬经口吸入SBT气雾剂的药动学参数分别为：T5min为0.175ng／ml，Tmax为2h，Cmax为0.98ng／ml，t1／2为3.56h；结果提示，经鼻吸入达峰时间较快。

全文目录


摘要  8-10
ABSTRACT  10-13
前言  13-15
第一章 水雾剂装置及其特性  15-39
  第一节 普通定量雾化器及其雾化特性  16-26
    1. 普通定量雾化器  16-18
    2. 影响定量雾化器雾粒的因素  18-24
      2.1 试剂、试药和仪器  18
      2.2 SBT雾化液的处方  18-19
      2.3 雾化器喷嘴位置与雾粒测定器距离(DNS)对雾粒粒径的影响  19-21
      2.4 不同处方SBT的雾化粒径  21-23
      2.5 飞行时间(TOF)法雾化粒度的测定  23-24
    3. 讨论  24-26
      3.1 影响雾化器雾化的因素  24
      3.2 雾粒直径及其分布的测定  24-25
      3.3 雾化液的处方  25-26
  第二节 超声波雾化器及其雾化特性  26-37
    1.前言  26
    2.实验方法和结果  26-35
      2.1 仪器与试药  26
      2.2 方法与结果  26-35
        2.2.1 超声波雾化器的设计与制备  26-28
        2.2.2 超声波雾化溶液的速度和温度变化  28-29
        2.2.3 超声波雾粒径的测定  29-34
        2.2.4 超声波对溶液中左氧氟沙星浓度的影响  34
        2.2.5 超声对雾化溶液的稳定性影响  34-35
    3.讨论  35-37
      3.1 雾化溶液  35
      3.2 超声波发生器的功率、频率与雾粒粒径的关系  35-36
      3.3 雾化速度  36-37
  本章小结  37-39
第二章 水溶性药物的水雾剂、超声雾化水雾剂的动物吸入研究  39-83
  第一节 大鼠经鼻吸入的给药装置与其肺部的药物沉积  40-56
    1.试剂与仪器  40
    2.实验装置的设计  40-43
      2.1 动物经鼻吸入气雾剂的实验装置  41-42
      2.2 动物经鼻吸入水雾剂的实验装置  42-43
    3. 结果与讨论  43-52
      3.1 储雾罐中SBT气雾浓度的测定  43-45
      3.2 大鼠肺部SBT的测定  45-47
      3.3 超声波雾化左氧氟沙星溶液经鼻吸入后大鼠肺部药物量的测定  47-51
      3.4 大鼠肺部给药的体内药物动力学测定  51-52
    4. 结果与讨论  52-56
  第二节 大鼠血浆中沙丁胺醇的LC-MS／MS测定方法  56-61
    1. 仪器与试药  56
    2. 方法与结果  56-60
      2.1 LC-MS／MS条件  56-57
        2.1.1 质谱条件  56-57
        2.1.2 液相条件  57
      2.2 溶液配制  57
      2.3 样品预处理  57-59
      2.4 线性试验  59
      2.5 回收率和精密度  59
      2.6 绝对回收率和稳定性考察  59-60
    3. 讨论  60-61
  第三节 大鼠肺中沙丁胺醇的HPLC荧光检测方法  61-65
    1. 试剂与仪器  61
    2. 实验方法  61-62
      2.1 色谱条件  61
      2.2 样品处理及测定  61-62
    3. 结果  62-63
      3.1 方法选择性  62-63
      3.2 标准曲线、线性范围和最低检测限  63
      3.3 回收率与精密度  63
      3.4 稳定性试验  63
    4. 讨论  63-65
  第四节 硫酸沙丁胺醇水雾剂、粉雾剂、气雾剂的Beagle犬经口吸入的药动学研究  65-81
    1. 仪器与试药  65-68
    2. 方法与结果  68-73
      2.1 LC-MS／MS条件  68-69
        2.1.1 色谱条件  68
        2.1.2 质谱条件  68-69
      2.2 给药方法  69
      2.3 溶液的配制  69
      2.4 血样前处理  69-70
      2.5 血药浓度测定方法及方法学验证  70-73
        2.5.1 专属性试验  70-72
        2.5.2 线性考察  72
        2.5.3 精密度试验  72
        2.5.4 回收率  72-73
        2.5.5 灵敏度  73
        2.5.6 样品的稳定性  73
    3. 数据处理、药动学参数计算  73-78
      3.1 SBT粉雾剂经口吸入后的血药浓度的测定结果  74-75
      3.2 SBT气雾剂经口吸入后的的测定结果  75
      3.3 SBT水雾剂经口吸入后的的测定结果  75-77
      3.4 主要药动学参数的比较  77-78
    4. 讨论  78-81
      4.1 LC-MS／MS测定方法  78
      4.2 给药方法  78-79
      4.3 药物经鼻吸入和经口吸入的比较  79
      4.4 气雾剂、粉雾剂、水雾剂的比较  79-81
  本章小结  81-83
第三章 水难溶性药物丙酸倍氯米松水雾剂的研究  83-113
  第一节 丙酸倍氯米松微乳水雾剂的制备  84-95
    1. 实验与方法  84-88
      1.1 试药  84
      1.2 仪器  84
      1.3 高效液相色谱法测定方法  84
      1.4 HPLC含量测定方法  84-88
        1.4.1 色谱图  85-86
        1.4.2 线性范围  86-87
        1.4.3 系统精密度与溶液的稳定性试验  87
        1.4.4 方法精密度  87
        1.4.5 方法回收率  87-88
        1.4.6 检测限  88
    2. BDP微乳的制备方法  88-94
      2.1 处方的筛选  88-89
        2.1.1 表面活性剂的选择  88
        2.1.2 油相的选择  88-89
        2.1.3 助表面活性剂的选择  89
      2.2 空白微乳相图的制备  89-90
      2.3 含药微乳的配制  90-91
        2.3.1 微乳的室温及低温稳定性  91
        2.3.2 微乳的物理稳定性  91
      2.4 微乳对BDP增溶作用的考察  91-92
      2.5 微乳粒径的测定  92-93
      2.6 喷雾前后微乳粒径的变化  93-94
      2.7 微乳雾化粒径的测定  94
    3.讨论  94-95
  第二节 超声雾化用丙酸倍氯米松含乙醇水雾剂的制备  95-97
    1.试剂与仪器  95
    2.实验方法与结果  95-96
      2.1 乙醇浓度的选择  95
      2.2 超声雾化用BDP水雾剂的制备及稳定性研究  95
      2.3 BDP水雾剂雾化粒度的测定  95-96
    3.讨论与结论  96-97
  第三节 血浆中丙酸倍氯米松浓度的LC-MS／MS测定方法研究  97-103
    1.仪器与试药  97
    2.方法与结果  97-102
      2.1 LC-MS／MS条件  97-98
        2.1.1 色谱条件  97
        2.1.2 质谱条件  97-98
      2.2 溶液的配制  98
      2.3 血样前处理  98
      2.4 血药浓度测定方法及方法学验证  98-102
        2.4.1 专属性试验  98-100
        2.4.2 线性考察  100
        2.4.3 精密度试验  100-101
        2.4.4 回收率  101
        2.4.5 灵敏度  101
        2.4.6 样品的稳定性  101-102
        2.4.7 数据质量保证  102
    3.讨论  102-103
  第四节 丙酸倍氯米松水雾剂、粉雾剂、气雾剂、超声波雾化吸入剂的Beagle犬经口吸入药动学研究  103-111
    1.仪器与试药  103
    2.方法与结果  103-104
      2.1 给药方法  103
      2.2 血样采集  103
      2.3 血样前处理  103-104
    3.数据处理、药动学参数计算  104-109
      3.1 BDP气雾剂经口吸入后的测定结果  104-105
      3.2 BDP粉雾剂经口吸入后的测定结果  105-106
      3.3 BDP水雾剂经口吸入给药后测定结果  106-107
      3.4 BDP乙醇溶液超声波雾化经口吸入给药后的测定结果  107-108
      3.5 四种制剂的主要药动学比较  108-109
    4.讨论  109-111
  本章小结  111-113
总结  113-115
参考文献  115-121
致谢  121-123
在读期间发表的学术论文与专利  123-124
  一、发表的论文  123-124
  二、学术会议论文及讲课  124
  三、申请的国家发明专利  124

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学 > 剂型
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