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力达霉素克服肿瘤细胞多药抗药性的研究以及新型抗肿瘤生化调节剂的探索

作　者: 黄云虹
导　师: 甄永苏
学　校: 中国协和医科大学
专　业: 微生物与生化药学
关键词: 大黄酸 肿瘤细胞增殖 大黄素 博士学位论文 增殖抑制作用 积雪草 抗肿瘤药 发色团 协同作用 琼脂糖凝胶电泳
分类号: R979.1
类　型: 博士论文
年　份: 2002年
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内容摘要


力达霉素克服肿瘤细胞多药抗药性的研究以及新型抗肿瘤生化调节剂的探索 力达霉素（lidamycin,LDM）是作用独特的高效抗肿瘤抗生素，含有烯二炔（enediyne）发色团，国内外大量研究结果表明，力达霉素对肿瘤的生长和转移等相关性质都具有相当强烈的抑制作用，是一种具有良好的临床应用前景的药物，迄今为止，关于力达霉素对目前肿瘤化疗中的主要障碍之一：多药抗药性的作用未见报道。本论文第一部分就此课题进行了初步研究。 生化调节剂（biochemical modulator）是一类作用于生化代谢特定分子靶点或环节的化合物。在目前肿瘤治疗研究领域发现的多种生化调节剂。特别是从中药和其它天然产物中发现的新型生化调节剂，可提高药物的抗肿瘤效果或降低毒性。本论文第二部分工作基于本室前期的研究成果，从结构类似物角度出发，筛选新的抗肿瘤生化调节剂，并对其作用机制进行了探讨。 一．力达霉素对多药抗药性肿瘤细胞的作用 本研究通过力达霉素在体外抑制肿瘤细胞增殖的实验发现，力达霉素在体外对多种来源不同的肿瘤细胞的增殖均有强烈抑制作用，MTT法结果显示其对多种肿瘤细胞细增殖抑制IC50在10-4～10-6μM之间，而且多药抗药性的人口腔鳞癌KBv200和乳腺癌MCF-7／ADM细胞不对力达霉素耐药，与相应的敏感株相比，其抗药倍数为6.8倍（KBv200）和1.3倍（MCF-7／ADM），远远低丁这两株抗药细胞对ADM和VCR的抗药倍数，即分别为：232倍（VCR对KBv200，KB细胞）和181倍（ADM对MCF-7／ADM，MCF-7细胞）。 鉴于力达霉素引起肿瘤细胞死亡的主要作用机制在于直接断裂DNA分子，对它断裂敏感和抗药的MCF-7细胞DNA作用的研究发现：琼脂糖凝胶电

全文目录


目录  3-5
中文摘要  5-11
Abstract of Doctorate Dissertation  11-17
缩略词一览表  17-18
第一部分 力达霉素克服肿瘤细胞多药抗药性的研究  18-35
  前言  18-20
  材料和方法  20-22
  结果  22-29
    一．力达霉素对肿瘤细胞的抑制作用  23
    二．力达霉素对多药抗药肿瘤细胞的强烈抑制作用  23-26
      1．力达霉素对KBv200和MCF-7／ADM细胞的强烈抑制作用  23-24
      2．力达霉素直接断裂肿瘤细胞DNA成梯形条带  24-26
    三．力达霉素发色团对多药抗药肿瘤细胞的作用  26-27
    四．力达霉素辅基蛋白对肿瘤细胞多药抗药性的影响  27-28
    五．力达霉素辅基蛋白对发色团部分抗肿瘤活性的作用  28-29
  讨论  29-31
  参考文献  31-35
第二部分 新型抗肿瘤生化调节剂的探索  35-111
  前言  35-36
  材料和方法  36-43
  结果  43-99
    一、大黄酸诱导肿瘤细胞凋亡以及增强丝裂霉素C的抗肿瘤活性  43-54
      1．大黄酸对肿瘤细胞的增殖抑制作用  43-44
      2．大黄酸的核苷转运抑制作用  44
      3．大黄酸对口腔鳞癌KB细胞的DNA合成抑制作用  44-45
      4．大黄酸与MMC的协同作用  45-49
      5．大黄酸单独及与MMC联合应用对KB细胞周期的影响  49-50
      6．琼脂糖凝胶电泳分析DNA片断  50-53
      7．细胞形态学观察  53-54
    二、以大黄酸为先导化合物筛选新抗肿瘤生化调节剂的初步研究  54-60
    三、大黄酸类似物EMD31的抗肿瘤生化调节作用  60-85
      1．EMD31与化疗药物的体外抗肿瘤协同作用  60-66
      2．EMD31与化疗药物合用对小鼠移植性肿瘤生长抑制的协同作用  66-71
      3．EMD31与VCR或ADM联合对KB细胞周期的影响  71-73
      4．EMD31与VCR或ADM合用诱导KB细胞凋亡  73-79
        (1) 流式细胞术分析  73-74
        (2) 琼脂糖凝胶电泳  74-77
        (3) 形态学观察  77-79
      5．EMD31与VCR或ADM合用对KB细胞凋亡相关蛋白表达影响  79-81
      6．EMD31与VCR或ADM合用对KB细胞增殖状态的影响  81-85
    四、积雪草甙和积雪草酸的抗肿瘤生化调节作用  85-99
      1．积雪草甙对肿瘤细胞的增殖抑制作用  86
      2．积雪草甙对KB细胞周期的影响  86-87
      3．积雪草甙对肿瘤细胞内Ca~(2+)含量、线粒体膜电位△ψm影响  87-88
      4．琼脂糖凝胶电泳分析DNA片断  88-89
      5．细胞核形态观察  89-90
      6．ATS,AA与VCR的抗肿瘤协同作用  90-92
      7．ATS与VCR联合应用对KB细胞周期的影响  92-94
      8．ATS与VCR联合应用对KB细胞周期相关蛋白表达的影响  94
      9．ATS与VCR联合应用诱导KB细胞凋亡  94-98
      10．ATS与VCR联合应用对KB细胞凋亡相关蛋白表达的影响  98-99
  讨论  99-104
  参考文献  104-111
研究论文结论  111-112
文献综述  112-123
致谢  123

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药品 > 抗肿瘤、抗癌药物
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