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转录因子结合位点和组合调控模式的研究

作　者: 郑家顺
导　师: 孙之荣
学　校: 清华大学
专　业: 生物学
关键词: 结合位点预测组合调控模式转录模块转录活性概率模型
分类号: Q75
类　型: 博士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

转录因子结合位点的识别是理解基因转录调控机理的重要环节,准确的预测算法将有助于人们识别不同转录因子的目标基因,进而研究转录因子结合位点在上游调控区中的位置对转录调控的影响。目前基于已知序列模式的转录因子结合位点预测算法准确性不够,无法提供可信的预测结果。我们开发了一个从相关序列中寻找出现频率高的转录因子的预测算法。在多个调控序列上得到的出现频率高的片段很可能是对于这组序列的转录调控有重要作用的序列元件。我们的算法通过对比目标序列和背景序列中序列元件出现的频率,识别出在目标序列中存在的出现频率高的转录因子结合位点。用已知的结合位点的位置权重矩阵为基础,我们的算法可以方便地将预测结果和数据库中的转录因子联系起来。测试数据表明我们的算法具有较高的可信度,随着算法可以利用的转录因子数据量的增加,我们的算法将为实验研究提供更有价值的信息。在此基础上,我们开发出相应的软件,并在国际互联网上提供了预测服务。进一步理解基因的转录调控机制需要对转录因子的组合调控进行研究,考察转录因子的活性和基因转录活性的逻辑关系。目前还缺少直接测量转录因子在不同条件下的活性的实验方法。我们提出了一个利用基因表达谱推导转录模块在不同条件下的转录活性状态的概率模型。我们把共享相似表达行为的基因作为一个转录模块,可以把已知的表达谱聚类作为模块进行研究。我们利用这个模型得到了不同聚类中基因在不同条件下的转录活性状态谱。不同条件下转录因子的活性不同,这将反映到它对应的顺式作用元件在不同条件下起不同的作用。利用不同聚类中基因的活性谱,我们研究了基因上游调控区所具有的序列模式和序列模式的组合与基因在特定条件下的转录被激活或者抑制之间的关系,找到了一些和特定条件下基因被激活或抑制高度相关的片段和片段组合。这些片段组合的发现为进一步研究组合调控模式提供了重要的参考。我们还开发了一个基于活性概率模型的模块搜索算法,给定一组候选基因,我们的算法可以从中搜索到可能属于同一个转录模块的基因,同时得到这个模块的活性谱数据。在搜索结果中,有些模块的活性谱和相应的转录因子功能非常吻合,这部分模块可以用来反推相应的转录因子在不同实验条件下的活性。

全文目录

第1章引言  10-16
  1.1 课题的目的和意义  10-11
  1.2 国际国内研究现状和进展  11-15
    1.2.1 转录因子结合位点的预测  11-13
    1.2.2 转录调控网络的研究  13-15
  1.3 论文主要内容  15-16
第2章出现频率高的转录因子结合位点的识别算法研究  16-42
  2.1 材料与方法  18-30
    2.1.1 测试序列集  18-19
    2.1.2 对照序列的选取  19-20
    2.1.3 位置权重矩阵  20
    2.1.4 矩阵相似度打分的计算  20-22
    2.1.5 相似度分布的统计  22-23
    2.1.6 对称矩阵的识别  23-25
    2.1.7 对称矩阵相似度分布  25
    2.1.8 识别出现频率高的转录因子结合位点  25-28
    2.1.9 和已有预测算法结果的比较  28-30
  2.2 结果与讨论  30-40
    2.2.1 出现频率高的序列片段及其对应的转录因子  30-35
    2.2.2 与MEME算法预测结果的比较  35-39
    2.2.3 出现频率高的转录因子结合位点预测软件  39-40
  2.3 小结  40-42
第3章真核生物组合调控模式的研究  42-77
  3.1 本章引论  42-44
  3.2 材料与方法  44-56
    3.2.1 数据来源  44-45
    3.2.2 基因表达谱预处理  45
    3.2.3 转录模块活性的概率模型  45-47
    3.2.4 用EM算法估计每个模块的参数  47-50
    3.2.5 EM算法初始值的选取  50-51
    3.2.6 模型的评估  51-52
    3.2.7 转录模块活性的推导  52
    3.2.8 不同模块间活性相似度的计算  52-53
    3.2.9 基因的转录活性和motif之间的相关性统计  53-56
  3.3 结果与讨论  56-64
    3.3.1 49个模块的模建结果与评估  56
    3.3.2 不同模块活性的相似情况  56-58
    3.3.3 基因转录活性与上游区motif的相关性  58-64
  3.4 基于模型的模块搜索  64-73
    3.4.1 根据ChiP-chip数据选定候选基因  65-66
    3.4.2 搜索算法  66-67
    3.4.3 搜索结果与讨论  67-73
  3.5 小结  73-77
结论  77-78
参考文献  78-85
致谢与声明  85-86
个人简历、在学期间的研究成果及发表的论文  86

转录因子结合位点和组合调控模式的研究

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