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氢化可的松结晶过程研究

作　者: 陈建新
导　师: 王静康
学　校: 天津大学
专　业: 化学工程
关键词: 氢化可的松 结晶热力学与动力学 蒸发溶析和冷却结晶过程
分类号: TQ467
类　型: 博士论文
年　份: 2005年
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内容摘要


氢化可的松(hydrocortisone, HC),化学名称为11β,17α, 21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮,属肾上腺皮质激素类药。HC不仅是很重要的即效抗炎药和免疫抑制剂,而且具有低剂量、持续时间长、疗效确切等特点。它既可作为成药,又可作为其它药物的中间原料,是激素类药物中产量最大的品种。为了提高收率、降低成本,本文对HC的结晶过程进行了理论与实验方面的系统研究。通过结晶形态学研究,发现HC结晶存在多晶现象。改变溶剂种类、组成和操作条件等参数,成功地结晶出不同晶习(长方柱、六棱柱、针状、方块状和薄片状)、不同晶系(正交、单斜和六方)的HC产品。采用CCD面探测器X射线单晶衍射、XRD、TDA、TG、DSC、FBRM、PVM、CSD、IR、HPLC-MSD和SEM等仪器与方法,对HC的晶体群形态、分子构象、热性质、粒子分布等进行了观测、分析和表征。利用Cerius2软件预测了从甲醇中结晶出的HC晶体的晶习,通过对各晶面的表面附着能进行修正,理论计算得到的晶体形貌与实际晶体的形貌能较好地吻合。热力学性质决定结晶收率。本文测定了不同溶剂、不同溶剂组成和不同温度下的HC溶解度及超溶解度; 利用溶解度数据计算了结晶热。推导了普遍化溶解度方程; 采用溶解度参数计算活度系数,得到的溶解度计算值与实测值随操作参数的变化趋势基本一致; 还采用了人工神经网络对结晶热力学数据进行了分析关联。成核、晶体生长等动力学参数对于结晶分析、设计和操作非常重要。通过测定结晶诱导期,计算了HC结晶的固液表面能、表面熵因子并判别出晶体的连续生长机理。获得了HC结晶过程的成核速率方程和晶体生长速率方程。对Malvern和激光在线FBRM测量粒度的方法进行了理论与实验比较,应用在线PVM与FBRM清楚地观测到常规手段无法观测到的结晶成核与晶体生长过程,优化操作条件。根据HC结晶的热力学与动力学建立了HC蒸发溶析和冷却结晶过程模型,并进行了模拟求解,结合实验值分析确立了优化的操作时间表。考察了44种脱色剂和35种溶剂对HC粗品溶液的脱色效果、HC溶解度和结晶过程的影响。开发了蒸发溶析和冷却结晶的过程集成及溶剂循环利用的新工艺。该工艺优点在于:①所采用相对环境友好的溶剂,其毒性仅为原工艺所用溶剂毒性的5%～8%,且在体内没有蓄积作用; ②溶剂消耗量比原工艺节省30%以上; ③该工艺比原工艺可减少1～2步主要结晶步骤,收率提高5%～15%,容时生产能力提高,生产成本及能耗降低。产品质量超过了欧洲药典(IV)的标准。本文研究成果尚未见国内外专利及相关文献报道。

全文目录


第一章 序论  12-31
  1.1 结晶的沿革、展望及重要性  12-17
  1.2 皮质激素现状  17-19
  1.3 氢化可的松研究进展  19-28
    1.3.1 氢化可的松性质  20-21
    1.3.2 氢化可的松的作用  21-22
    1.3.3 氢化可的松的合成原理及生产过程  22-28
  1.4 本文研究背景及工作  28-31
    1.4.1 国内外市场动态  28-29
    1.4.2 问题的提出  29
    1.4.3 研究课题的要求  29
    1.4.4 课题研究意义  29-30
    1.4.5 本文工作  30-31
第二章 氢化可的松纯化方法的研究  31-38
  2.1 高效液相色谱分析  31-32
  2.2 氢化可的松分离过程的选择  32-35
    2.2.1 萃取分离  32-33
    2.2.2 膜分离  33
    2.2.3 超临界流体萃取  33-34
    2.2.4 色谱分离  34
    2.2.5 吸附分离  34-35
  2.3 结晶技术  35-36
  2.4 蒸发、溶析和冷却结晶及溶剂回收利用的新工艺  36-37
  2.5 本章小结  37-38
第三章 氢化可的松结晶形态学研究  38-64
  3.1 晶体结构与晶习  38-48
    3.1.1 晶体结构  38-40
    3.1.2 晶体结构的测定  40-44
      3.1.2.1 晶体粉末衍射法  41
      3.1.2.2 CCD 的结构及衍射原理  41-43
      3.1.2.3 单晶衍射法  43-44
    3.1.3 晶习的理论预测  44-48
      3.1.3.1 BFDH 模型  44-45
      3.1.3.2 PBC 模型和AE 模型  45-47
      3.1.3.3 BCF 理论和Ising 模型  47-48
  3.2 氢化可的松晶体的结构、热分析及形貌预测研究  48-62
    3.2.1 实验药品和仪器  48
    3.2.2 晶系的研究  48-50
    3.2.3 热性质的变化  50-52
    3.2.4 氢化可的松在异丙醇中的晶体生长及结构测定  52-56
      3.2.4.1 晶体的生长  52
      3.2.4.2 结构的测定  52-53
      3.2.4.3 结果与讨论  53-56
    3.2.5 氢化可的松甲醇溶剂化合物的晶体生长、结构与形貌  56-62
      3.2.5.1 晶体的生长  56
      3.2.5.2 结构的测定  56
      3.2.5.3 结果与讨论  56-60
      3.2.5.4 晶体形貌预测  60-62
  3.3 本章小结  62-64
第四章 氢化可的松的结晶热力学研究  64-93
  4.1 热力学理论  64-78
    4.1.1 固液相平衡及溶解度预测  64-66
    4.1.2 活度系数方程  66-72
      4.1.2.1 正规溶液理论  67-68
      4.1.2.2 无热溶液理论  68-69
      4.1.2.3 Van Laar 理论  69-70
      4.1.2.4 Wilson 方程  70
      4.1.2.5 Redlich-Kister 方程  70
      4.1.2.6 λh 方程  70-72
    4.1.3 溶解度与介稳区  72-78
      4.1.3.1 溶解度  72-73
      4.1.3.2 介稳区  73-76
      4.1.3.3 溶解度与介稳区的测定  76-78
  4.2 氢化可的松在不同溶剂中的溶解度的研究  78-87
    4.2.1 氢化可的松溶解度的理论分析  78-81
    4.2.2 实验研究  81-82
      4.2.2.1 试剂及实验装置  81
      4.2.2.2 实验方法  81-82
    4.2.3 实验结果与讨论  82-87
      4.2.3.1 温度对溶解度的影响  82-83
      4.2.3.2 溶剂配比对溶解度的影响  83-84
      4.2.3.3 溶剂性质对溶解度的影响  84-87
  4.3 介稳区的实验研究  87-89
    4.3.1 实验研究  87-88
      4.3.1.1 实验试剂及实验装置  87
      4.3.1.2 实验方法  87-88
    4.3.2 实验结果与讨论  88-89
  4.4 其他物性  89-92
    4.4.1 溶解热及结晶热的估算  89-90
    4.4.2 熔点及熔化焓的测定  90-92
  4.5 本章小结  92-93
第五章 氢化可的松结晶动力学研究  93-137
  5.1 成核  93-101
    5.1.1 均相成核  94-96
    5.1.2 非均相成核  96-97
    5.1.3 二次成核  97-101
  5.2 晶体生长  101-108
    5.2.1 溶质扩散  103
    5.2.2 表面反应  103-105
    5.2.3 表面熵因子与晶体生长机理的判别  105-108
  5.3 结晶诱导期与表面张力  108-112
    5.3.1 理论分析  108-111
    5.3.2 氢化可的松结晶诱导期测定与表面张力的计算  111-112
      5.3.2.1 试剂、实验装置与实验步骤  111
      5.3.2.2 计算结果和结论  111-112
  5.4 结晶动力学与粒数衡算方程  112-118
    5.4.1 粒度和粒数衡算方程  112-116
    5.4.2 质量衡算方程  116-117
    5.4.3 晶体生长模型  117-118
  5.5 实验部分  118-124
    5.5.1 蒸发溶析结晶  118-122
      5.5.1.1 试剂  120
      5.5.1.2 实验装置  120-121
      5.5.1.3 实验步骤  121-122
    5.5.2 冷却结晶  122-123
      5.5.2.1 试剂  122
      5.5.2.2 实验装置  122
      5.5.2.3 实验步骤  122-123
    5.5.3 实验数据的测定及各参数的计算  123-124
    5.5.4 粒度分布模型分析  124
  5.6 动力学参数求解及结晶动力学方程  124-126
    5.6.1 动力学参数求解  124-126
    5.6.2 结晶动力学方程  126
  5.7 不同仪器对晶体生长的表征  126-136
    5.7.1 粒度分布的测定方法  126-127
    5.7.2 FBRM 和PVM 简介  127-128
    5.7.3 FBRM 测量的影响因素  128-130
    5.7.4 实验部分  130
      5.7.4.1 实验设备  130
      5.7.4.2 实验样品  130
      5.7.4.3 实验过程  130
    5.7.5 实验结果及讨论  130-135
      5.7.5.1 体积形状因子和变异系数  130
      5.7.5.2 粒度测量结果  130-132
      5.7.5.3 不同设备对粒径增长的表征  132-135
    5.7.6 FBRM 与Malvern 粒度测量的理论比较  135-136
  5.8 本章小结  136-137
第六章 氢化可的松结晶工艺研究  137-169
  6.1 结晶工艺及实验方案设计  137-138
    6.1.1 实验方案的设计思路  137-138
    6.1.2 耦合结晶工艺拟考虑的因素  138
  6.2 粗品的液相色谱-质谱联用分析  138-142
    6.2.1 液相色谱-质谱联用仪及实验条件  138-139
    6.2.2 液质联用仪测量结果及讨论  139-142
  6.3 粗品溶液脱色研究  142-154
    6.3.1 吸附技术简介  142-143
    6.3.2 实验仪器及药品  143-146
      6.3.2.1 主要实验仪器  143-144
      6.3.2.2 实验装置图  144
      6.3.2.3 实验用脱色剂  144-146
    6.3.3 脱色实验  146-152
    6.3.4 结果与讨论  152-153
    6.3.5 脱色剂脱色效果分析  153-154
    6.3.6 超声波对脱色过程的影响  154
    6.3.7 脱色实验结论  154
  6.4 结晶工艺过程的研究  154-164
    6.4.1 溶剂的选择  155-157
    6.4.2 结晶过程的影响因素  157-163
      6.4.2.1 溶剂对氢化可的松结晶的影响  157-159
      6.4.2.2 过饱和度的影响  159-160
      6.4.2.3 搅拌的影响  160-161
      6.4.2.4 晶种的影响  161
      6.4.2.5 温度的影响  161-162
      6.4.2.6 结晶方式的影响  162-163
    6.4.3 实验步骤  163
    6.4.4 最大收率的理论计算与实验测定  163-164
  6.5 耦合结晶工艺的效果  164
  6.6 结晶产品的分析  164-167
    6.6.1 红外分析  164-166
    6.6.2 高效液相色谱分析  166
    6.6.3 热分析  166-167
  6.7 本章小结  167-169
第七章 数学模型建立与结晶过程模拟  169-188
  7.1 过程模拟慨述  169-170
  7.2 人工神经网络在结晶中的应用  170-176
    7.2.1 人工神经网络概述  170-171
    7.2.2 网络结构及其学习算法的研究  171-176
      7.2.2.1 小波时频定位特性  171-173
      7.2.2.2 采用小波基作为隐层激活函数的FNN  173-174
      7.2.2.3 网络的构造性学习算法  174-176
  7.3 人工神经网络模拟实验结果  176-179
  7.4 蒸发、溶析结晶过程数学模型与求解  179-184
    7.4.1 模型建立  179
    7.4.2 模型求解  179-184
      7.4.2.1 采出液量与结晶器内溶液浓度的函数关系  180-182
      7.4.2.2 数值求解及模拟流程  182-184
  7.5 结晶模拟结果与讨论  184-185
    7.5.1 模型可靠性验证  184-185
    7.5.2 恒定过饱和度的结晶操作  185
  7.6 最佳操作时间表  185-187
  7.7 本章小结  187-188
第八章 结论与建议  188-191
  8.1 结论  188-189
  8.2 论文创新点  189-190
  8.3 建议  190-191
参考文献  191-206
发表论文  206-207
附录  207-213
致谢  213

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