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内源性氢化可的松代谢评价体内CYP3A活性研究

作　者: 李筱旻
导　师: 程泽能
学　校: 中南大学
专　业: 药剂学
关键词: CYP3A 表型 氢化可的松 6β-羟基氢化可的松 咪达唑仑
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


目的研究内源性氢化可的松药-时曲线下面积（AUCF）和内源性氢化可的松6β-羟基化清除率[Clm（6β）]用于评价人体内CYP3A活性的可行性。方法1.基础状态下体内CYP3A活性的评价101名受试者（50名男性,51名女性）参加了该部分试验。所有受试者试验当天单次口服咪达唑仑（MDZ）7.5 mg,于给药前及给药后1,4,8,10,24 h采集肘静脉血4 mL,同时收集所有受试者0-4,4-8,8.10,10-24 h时段尿样,所有样品于-20℃保存待测。其中1 h点血样用于测定血浆1-羟基咪达唑仑（1-OHMDZ）与MDZ的浓度,两者比值（MR）作为反映体内CYP3A活性的指标。各采样点血浆中内源性氢化可的松（F）浓度用于计算0-24 h内源性氢化可的松药-时曲线下面积（AUCF）。各时间段尿中6β-羟基氢化可的松（6β-OHF）的浓度用于计算0-24 h尿中内源性6β-OHF的累积排泄量(X0-24),X0-24与AUCF的比值即为0-24 h内源性氢化可的松6β-羟基化清除率[Clm（6β）]。血浆中1-OHMDZ、MDZ及F浓度和尿中6β-OHF浓度采用高效液相紫外色谱法（HPLC-UV）测定。统计分析采用SPSS 12.0软件进行。2.体内CYP3A活性变化评价24名受试者（其中12名男性）参加了试验。采用2×2拉丁方设计,将受试者随机分为2组,每组男女各半。实验开始1-4天,每天8:00及20:00给予第一组受试者克拉霉素250 mg,同时给予第二组受试者安慰剂。为了考察服用MDZ对体内F水平的影响,第4天以8:00作为0h,采集第二组1,4,8,10,24 h血样,同时收集0-4,4-8,8-10,10-24 h时段尿样。第5天早上8:00最后一次分别给予第一组与第二组克拉霉素和安慰剂,同时给予两组受试者MDZ 7.5 mg。于给药后采集血样并收集尿样,采血时间点和尿样收集时间段同前。所有样品于-20℃保存待测。洗脱2周后,两组交换服药并采集生物样品。用于反映体内CYP3A活性的指标MR值的计算方法,AUCF及Clm（6β）计算方法均与第一部分试验一致。血中1-OHMDZ、MDZ及F浓度和尿中F、6β-OHF浓度采用HPLC-UV测定。统计分析采用SPSS 12.0软件进行。结果1.基础状态下体内CYP3A活性的评价男性受试者AUCF与MR值间呈显著的正相关（r=0.405,p=0.004）。全部受试者及女性受试者的数据则显示,AUCF与MR值间不存在显著相关性。不论是考虑全部受试者还是分别考虑男性或女性受试者数据,Clm（6β）与MR之间均不存在显著的相关性。2.体内CYP3A活性变化评价给予抑制剂克拉霉素后,反映体内CYP3A活性的指标MR值降低了75%（p=0.000）,AUCF增加了19%（p=0.040）。CYP3A活性被抑制前后AUCF与体内CYP3A活性之间不存在显著的相关性。克拉霉素抑制后Clm（6β）降低了54.2%（p=0.000）。抑制前后受试者Clm（6β）与体内CYP3A活性之间不存在显著相关性。结论1.如果充分考虑肾功能的影响以及氢化可的松其他代谢产物,内源性氢化可的松药-时曲线下面积（AUCF）及内源性氢化可的松6β-羟基化清除率[Clm（6β）]可能可以作为评价基础状态体内CYP3A活性的指标。2.氢化可的松药-时曲线下面积（AUCF）不能准确和定量地反映出被抑制后体内CYP3A活性的变化,不是评价体内CYP3A活性变化的合适指标。内源性氢化可的松6β-羟基化清除率[Clm（6β）]虽然可以反映被抑制后体内CYP3A活性的变化,但是并不完全,尽管可以作为评价体内CYP3A活性变化的指标,但是更加准确的指标有待于进一步的研究。

全文目录


中文摘要  4-8
英文摘要  8-13
英文缩写词表  13-14
论文正文  14-63
  前言  14-18
  第一部分 基础状态下体内CYP3A活性的评价  18-38
    1. 试验材料  18-19
    2. 试验方法  19-20
    3. 试验结果  20-35
    4. 讨论  35-37
    5. 结论  37-38
  第二部分 体内CYP3A活性变化评价  38-60
    1. 试验材料  38-39
    2. 试验方法  39-40
    3. 试验结果  40-57
    4. 讨论  57-59
    5. 结论  59-60
  参考文献  60-63
综述  63-73
致谢  73-74
攻读学位期间主要研究成果  74

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