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新型ATP敏感性钾通道开放剂埃他卡林对肺动脉高压的实验治疗学研究

作　者: 解卫平
导　师: 胡刚；王虹
学　校: 南京医科大学
专　业: 药理学
关键词: ATP敏感性钾通道 ATP敏感性钾通道开放剂 埃他卡林 肺动脉高压 缺氧 内皮素-l 肺血管重构 凋亡 支气管哮喘 气道重塑
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2004年
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内容摘要


缺氧性肺动脉高压（Hypoxic pulmonary hypertension, HPH）、慢性肺源性心脏病（Chronic cor pulmonale）、慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一组严重危害人类健康常见病。缺氧性肺动脉高压是慢性阻塞性肺病发展为慢性肺源性心脏病的关键环节，目前临床缺乏理想的治疗药物。因此，对缺氧性肺动脉高压形成机制的研究及其研发有效的防治药物显得尤为必要。 近年来，国内外学者已经认识到肺血管平滑肌细胞钾通道在肺动脉高压发生发展中的作用。钾通道功能下降，细胞内K+外流减少，细胞膜去极化，电压依赖性钙通道开放，细胞外Ca2+内流，肌浆网内Ca2+释放，细胞内游离Ca2+浓度增加，肺血管平滑肌细胞收缩、增殖，肺动脉压增高；增高的肺动脉压使肺血管管壁受到弹性牵拉，刺激肺动脉平滑肌细胞增殖、肥大，并合成、分泌血管活性物质，进一步加重肺血管平滑肌细胞增生、肥大，血管管壁重构；肺动脉平滑肌细胞钾通道功能下降，细胞内K+增多，细胞凋亡减少，从另一个角度加重肺血管重构。 肺血管SMCs至少存在三种类型钾通道：（1）电压依赖性钾（Kv）通道，（2）Ca2+激活性钾（Kca）通道，（3）ATP敏感性钾(KATP)通道。其中KATP通道活性受胞内ADP／ATP调控，ATP升高抑制KATP通道，因此，KATP通道将细胞代谢和膜电位相偶联。缺血缺氧的病理状态下，ADP、NDPs、MgNDPs和H+浓度升高使KATP通道开放，是机体对抗缺血缺氧的重要自身保护机制，已经成为研发新型治疗肺动脉高压药物的重要靶标。 尽管KATP开放剂已经被预期为治疗肺动脉高压的方向，但目前尚未开发出理想的治疗药物。本文工作在整体、细胞和分子水平研究KATP通道与肺动脉高压的形成与发展的相关性的基础上，研究我国学南京医科大学博士学位论文者自行研制的新型KATP开放剂埃他卡林（IPtakalim，IPT）对肺动脉高压的实验治疗作用，不仅为缺氧性肺动脉高压的临床治疗探索新的途径和研发新一代治疗药物提供有益的靶标，也为IPT研发成具有自主知识产权的临床治疗新药积累实验基础。本文主要围绕如下五个部分开展工作:第一部分新型KATP开放剂埃他卡林对ET-1诱导的大鼠 肺动脉高压的影响目的:研究IPT对内皮素一1（ET-l）诱导大鼠肺动脉环收缩、肺动脉高压的作用。方法:雄性SD大鼠肺动脉环建立ET-1的浓度反应曲线，研究IPT累积给药的舒张血管效应;通过微型导管直接向麻醉大鼠肺动脉注射药物，四道生理记录仪记录大鼠肺动脉平均压（mRAP）、平均动脉压（mAP）和心率（HR）;测定直接向肺动脉注射ET-1后5，10，20，30，60分钟的平均肺动脉压;观察注射ET-1前或后2分钟，给予IPT对肺动脉压的影响。结果:在0.05一50 nmoLL一’浓度范围内，ET-l呈浓度依赖性地引起肺动脉环收缩，其ECS碑L95为10.45士1.52 nmol·L一’，石巩为0.52士0.055，二0.97。在10一，，一10一，nlnol.L一’浓度时，IPT呈浓度依赖地拮抗ET-1诱导的肺动脉环收缩，其ICS。和IC95分别为5.54 nmol·L一，和2.65 nmol·L一，。预先注入xPT（1 .0 mgks-，和0.5 mgkg一’），拮杭ET-1诱导的肺动脉高压;预先注入选择性KATP拮杭剂格列本脉20 mgkg一’则可阻断IPT的作用。给予ET-1后2 min经肺动脉注入IPT（l .0 mgkg一，）阻断ET-1诱导的肺动脉压升高。结论:IPT显著拮杭或逆转ET-1诱导的肺动脉高压，其机制在于开放KATP通道，预先给予IPT的效果优于肺动脉高压形成后给药，表明IPT是一个富有潜力的治疗肺动脉高压的候选药物。第二部分新型K灯P开放剂埃他卡林对培养的兔肺动脉平滑肌细胞增殖和大鼠慢性缺氧性肺动脉重构的影响目的:研究IPT对原代培养的兔肺动脉平滑肌细胞增殖、大鼠慢性缺氧性肺动脉重构和缺氧性肺动脉高压的影响。方法:ET-1诱导原代培养的兔肺动脉平滑肌细胞增殖，激光扫描共聚焦显微镜测定细胞南京医科大学博士学位论文内游离钙（[C a2+]c，）变化;杯一胸腺心吮核普（的.长琅）掺入法检测脱氧核糖核普酸（DNA）合成;流式细胞仪技术检测兔肺动脉平滑肌细胞细胞周期;图象分析仪测量与呼吸性细支气管伴行的肺小动脉外径（ED）、动脉中层壁厚（MT）、动脉管壁中层面积（MA）、动脉管腔面积（、叭）和血管总面积（TAA）。结果:ET一1（10 nM）诱导肺动脉平滑肌细胞内游离ea，+增加100.720，0（P<0.01 vs baseline），IPT（1仰M）拮抗ET一1诱导的肺动脉平滑肌细胞内[C a2+]cyt升高;ET一1刺激肺动脉平滑肌细胞的quR掺入量增加，促进细胞由静止期（G夕Gl期）进入DNA合成期（S期）和有丝分裂期（GZ从期）;IPT呈浓度依赖性抑制ET一1诱导的的.长琅掺入量增多，阻止兔肺动脉平滑肌细胞由静止期（GO/G.期）进入DNA合成期（S期）和有丝分裂期（q从期），格列本脉逆转IPT对细胞增殖的抑制作用;慢性缺氧组大鼠的mPAp和RV/（LV+S）显著高于正常对照组（尸<0.01），缺氧组大鼠肺小动脉中层壁厚与动脉外径百分比（MT%）、动脉壁中层面积与血管总面积百分比（MA%）均显著高于对照组（p<0 .01）;慢性缺氧组大鼠肺小动脉管腔面积（VA）与血管总面积（工AA）百分比显著低于正常组（尸<o.ox）。I

全文目录


英文缩略词表  3-4
中文摘要  4-10
英文摘要  10-16
前言  16-21
第一部分 新型K_(ATP)开放剂埃他卡林对内皮素-1诱导的大鼠肺动脉高压的影响  21-31
第二部分 新型K_(ATP)开放剂埃他卡林对培养的兔肺动脉平滑肌细胞增殖和大鼠慢性缺氧性肺动脉重构的影响  31-46
第三部分 新型K_(ATP)开放剂埃他卡林对慢性缺氧大鼠肺动脉平滑肌细胞钾电流和K_(ATP)通道mRNA表达的影响  46-61
第四部分 新型K_(ATP)开放剂埃他卡林对培养的兔气道平滑肌细胞增殖和哮喘豚鼠的影响  61-74
第五部分 新型K_(ATP)开放剂埃他卡林对慢性缺氧大鼠脑神经元凋亡的影响  74-84
综合讨论  84-97
致谢  97-98
在读期间发表论文  98-99
综述  99-107

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