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吡咯里嗪酮类化合物的合成和抗炎镇痛作用研究

作　者: 于红
导　师: 张守芳
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: 非甾体抗炎药吡咯里嗪酮合成抗炎镇痛构效关系
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2003年
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内容摘要

本课题是关于新型非甾体抗炎剂—1H-1，2-二氢-1-吡咯里嗪酮(下称吡里酮)类化合物的合成和抗炎镇痛作用的构效关系研究。非甾体抗炎药(NSAIDs)是目前临床上应用最广泛的一类药物，主要用于治疗各种急、慢性炎症及疼痛等常见病。然而，传统的非甾体抗炎药都具有引起胃肠道溃疡及肾功能损伤等毒副作用，因此，寻找疗效高、毒副作用低的抗炎药一直是该类药物研究的一个重要方向。近年来，随着对炎症发生机制以及抗炎药物作用机理研究的深入发展，非甾体抗炎药的研究也取得了很大的进展，新型非甾体抗炎药，如选择性环氧化酶-2抑制剂、环氧化酶／5-脂氧酶双重抑制剂和一氧化氮释放型非甾体抗炎药等无论在理论研究上，还是在开发实践上，都取得了令人瞩目的进展，为新抗炎镇痛剂的研究注入了新的活力。沈阳药科大学有机合成研究室在对吡咯里嗪类抗炎镇痛剂的研究过程中发现，吡里酮具有较强的镇痛作用和明显的抗炎作用，现已合成了其一系列结构新颖的衍生物，发现了大量具有显著抗炎镇痛作用的活性化合物。本课题以吡里酮为母体，依据已有的吡里酮类化合物构效关系研究结果，参照计算机辅助药物设计比较分子力场分析(CoMFA)方法所建立的三维定量构效关系(3D-QSAR)方程，设计合成了三类56个吡里酮衍生物，其中包括25个5-芳基吡里酮，15个5-芳酰基吡里酮和16个5-芳烷基吡里酮。其中，51个化合物未见于文献报道。设计了一条以芳基乙酮为原料，合成5-芳基吡里酮类化合物的新路线，利用该路线成功地合成了各类取代苯基吡里酮。设计了一条以吡咯为原料，经酰化、还原、Michael加成、Hoesch反应合成5-芳烷基吡里酮类化合物简捷可行的合成路线，成功地制得了目标化合物。用二甲苯致小鼠耳肿胀法和醋酸致小鼠扭体法对所合成的目标化合物进行了抗炎和镇痛活性试验。试验结果表明，以200 mg／kg的剂量灌胃给药，多数目标化砚冤涅演哪大学犀里学应老‘之卿要合物具有一定的抗炎镇痛作用，其中化合物ZY-302、ZY-3Og、ZY-3 19、Z丫337·ZY-340和ZY一351的抗炎和镇痛活性与阳性对照药布洛芬相似或更强，值得深入研究。总结了一些初步构效关系，5一芳基毗里酮类化合物取代苯环对位带有烷烃或含硫取代基，有利于增强抗炎和镇痛活性;而氨基、经基、烃氧基和酞氨基则使活性降低。5一芳烷基毗里酮类化合物普遍具有较强的镇痛活性，多数5一芳甲基毗里酮类化合物的抗炎活性不及相应的芳乙基类化合物，而镇痛活性却明显强于芳乙基类化合物。进一步运用比较分子力场分析方法对所合成毗里酮衍生物的结构与抗炎活性和镇痛活性进行了三维定量构效关系分析。本课题研究结果证明，所设计合成的各类毗里酮衍生物绝大部分具有不同程度的抗炎镇痛活性，是有研究前途的化合物，值得继续深入研究。

全文目录

中文摘要  5-7
英文摘要  7-9
一、抗炎药的学位论文">非甾体抗炎药的研究进展  9-19
  1.1 非甾体抗炎药的作用机理  9-11
  1.2 选择性环氧化酶-2抑制剂  11-13
  1.3 5-脂氧酶抑制剂  13-15
  1.4 COX／5-LOX双重抑制剂  15-16
  1.5 NO-释放型非甾体抗炎药  16-19
二、目标化合物的设计与合成  19-34
  2.1 吡咯里嗪酮抗炎镇痛作用的发现  19-20
  2.2 吡里酮类化合物的研究概况  20-24
  2.3 目标化合物的设计  24-27
  2.4 目标化合物的合成  27-34
三、目标化合物的活性与构效关系讨论  34-50
  3.1 抗炎活性  34-37
  3.2 镇痛活性  37-40
  3.3 构效关系讨论  40-41
  3.4 三维定量构效关系研究  41-50
四、化学实验部分  50-81
  4.1 5-芳基吡咯里嗪酮类化合物的制备  50-64
  4.2 5-芳酰基吡咯里嗪酮类化合物的制备  64-68
  4.3 5-芳烷基吡咯里嗪酮类化合物的制备  68-78
  4.4 几个中间体的制备  78-81
五、结论  81-83
参考文献  83-90
致谢  90-91
谱图  91-136
简历  136

吡咯里嗪酮类化合物的合成和抗炎镇痛作用研究

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