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5-羟基-6-溴吲哚-3-羧酸酯类化合物的合成及抗流感病毒活性研究

作　者: 王钝
导　师: 方林；宫平
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: 流感 阿比朵尔 1H-吲哚-3-羧酸乙酯 抗流感病毒活性 细胞病变作用
分类号: R914
类　型: 博士论文
年　份: 2003年
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内容摘要


流感是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，它的季节性暴发对人类的公共健康造成危害。阿比朵尔是一种新型的抗流感病毒药物，它通过激活细胞内2,5-寡腺嘌吟核苷酸合成酶，间接抑制病毒复制，临床上用于预防和治疗甲、乙型流感病毒引起的流感及其它急性病毒性呼吸道感染。 本文以阿比朵尔为先导化合物，在总结文献有关阿比朵尔类似物抗流感病毒活性研究的工作基础上，选择5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯为母核，对吲哚环1-位、2-位及4-位进行结构修饰及改造，设计并合成了1-烃基-2-苯基硫甲基-4-取代胺甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯（简称4-取代胺甲基吲哚类）、1-烃基-2-芳杂基硫甲基-4-取代胺甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯（简称2-芳杂基硫甲基吲哚类）、1-烃基-2-苯基硫甲基-4-胍基甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯（简称4-胍基甲基吲哚类），共三类、64个化合物，其中63个为未见文献报道的新化合物，经1H-NMR确证了其化学结构，部分化合物进行了13C-NMR和MS分析。 分别在MDCK和HeLa细胞培养内，采用病毒细胞病变法，测定了化合物对甲3型（A3）流感病毒和呼吸道合胞病毒（RSV）Long株的抑制作用，金刚烷胺和利巴韦林为阳性对照药，并与先导化合物阿比朵尔比较。 结果表明，4-取代胺甲基吲哚类化合物中，有16个化合物具有明显的体外抗病毒作用，它们对A3型流感病毒和RSV病毒有较高的治疗指数（TI≥64）。其中，化合物A43、A53的抗病毒活性最为显著，化合物A43对两种受试毒株的半数有效浓度IC50均为＜3.9μg·mL-1，小于阳性对照药利巴韦林和先导化合物阿比朵尔，治疗指数TI均为513，高于利巴韦林、金刚烷胺和阿比朵尔，化合物A53的IC50值在所有受试化合物中是最低的，它对A3病毒的IC50为1.47μg·mL-1，TI为341，对RSV病毒的IC50为0.81μg·mL-1，低于阳性对照药金刚烷胺(IC50 0.97μg·mL-1)，TI为855。 2-芳杂基硫甲基吲哚类化合物中，其整体抗病毒活性较弱，但化合物B2例外，它具有很强的抗病毒活性，它对两种受试毒株的IC50值均为＜3.9μg·mL-1，低于利巴韦林和阿比朵尔，治疗指数均为1026，是论文所有化合物中最高的。 4-胍基甲基吲哚类化合物亦表现出良好的抗病毒活性。 根据化合物抗病毒活性筛选结果，对各类化合物的构效关系做了研究和探讨，为寻找高活性的抗流感病毒先导化合物奠定理论和实践基础。

全文目录


目录  6-9
摘要  9-11
英文摘要  11-13
1 前言  13-24
  1.1 流感的临床症状及其致命的原因  13-14
  1.2 流感病毒的形态与结构  14-15
  1.3 流感病毒的分型与变异  15-16
  1.4 二十世纪流感的分子流行病学  16
  1.5 流感病毒的复制  16-18
  1.6 流感的预防与治疗  18-24
    1.6.1 流感疫苗  18
    1.6.2 抗流感病毒药物  18-24
2 5-羟基-6-溴吲哚-3-羧酸酯类化合物的设计  24-33
  2.1 先导化合物盐酸阿比朵尔  24
  2.2 文献报道的有关先导化合物的结构修饰  24-27
  2.3 5-羟基-6-溴-1H-吲哚3-羧酸酯类化合物的设计  27-33
    2.3.1 1-烃基-2-苯基硫甲基-4-取代胺甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯  27-30
    2.3.2 1-烃基-2-芳杂基硫甲基-4-取代胺甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯  30-31
    2.3.3 1-烃基-2-苯基硫甲基-4-胍基甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯  31-33
3 合成路线选择与设计  33-38
  3.1 1-烃基-2-苯基硫甲基-4-取代胺甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯的合成  33-35
    3.1.1 5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸酯母核的合成  33
    3.1.2 4-脂肪胺甲基类目标化合物的合成  33-35
    3.1.3 4-芳香胺甲基类目标化合物的合成  35
  3.2 1-烃基-2-芳杂基硫甲基-4-取代胺甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯的合成  35-36
  3.3 1-烃基-2-苯基硫甲基-4-胍基甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯的合成  36
  3.4 主要起始原料的制备  36-38
    3.4.1 3-烃氨基巴豆酸乙酯的合成  36-37
    3.4.2 取代苯硫酚的制备  37-38
4 结果与讨论  38-52
  4.1 化学合成  38-41
    4.1.1 1-烃基-2-苯基硫甲基-4-取代胺甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯  38-40
    4.1.2 1-烃基-2-芳杂基硫甲基-4-取代胺甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯  40-41
    4.1.3 1-烃基-2-苯基硫甲基-4-胍基甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯  41
  4.2 化合物生物活性测定及构效关系研究  41-52
    4.2.1 化合物对细胞的毒性测定  42-43
    4.2.2 化合物在细胞培养内的抗病毒作用及构效关系研究  43-52
5 结论  52-55
  5.1 1-烃基-2-苯基硫甲基-4-取代胺甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯的合成及活性研究  52-53
  5.2 1-烃基-2-芳杂基硫甲基-4-取代胺甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯的合成及活性研究  53
  5.3 1-烃基-2-苯基硫甲基-4-胍基甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯合成及活性研究  53-55
6 实验部分  55-79
  6.1 1-烃基-2-取代苯基硫甲基-4-取代胺甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯的制备  55-71
  6.2 1-烃基-2-芳杂基硫甲基-4-取代胺甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯制备  71-74
  6.3 1-烃基-2-苯基硫甲基-4-胍基甲基-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯的制备  74-75
  6.4 部分起始原料的制备  75-76
  6.5 抗流感病毒活性筛选实验  76-79
参考文献  79-83
致谢  83-84
个人简历  84-86
附图  86-135

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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