学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

（S）-3-取代苯基-5-取代甲基-2-噁唑烷酮的合成和抗菌活性

作　者: 李荣坡
导　师: 周伟澄
学　校: 上海医药工业研究院
专　业: 药物化学
关键词: 抗菌活性缩水甘油酯苯基甲基取代反应噁唑烷酮化合物甲磺酰化氟喹诺酮氯甲酸
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2003年
下　载: 210次
引　用: 1次
阅　读: 论文下载

内容摘要

多重耐药菌包括耐甲氧西林的金葡菌（Methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、耐万古霉素的肠球菌（Vancomycin resistant Enterococcus，VRE）及结核分枝杆菌已成为医学界日益严重的问题。全合成的噁唑烷酮化合物是一类新型的抗感染药物，其代表药物吗啉噁酮（Linezolid）已在国际上上市，用于治疗由耐药的革兰阳性菌引起的感染。为了进一步研究噁唑烷酮化合物的构效关系以发现新的活性化合物供深入研究，本文设计并合成了100多个3-取代苯基-5-取代甲基噁唑烷酮类新化合物，其结构均经过¹HMNR、元素分析或MS确证。并测定它们的[α]_D²⁵等理化常数。根据目的物的结构特点，设计了三条不同的合成路线。以4-甲基-3-卤苯胺为原料，经氯甲酸苄酯酰化、与（R）-丁酸缩水甘油酯环合、甲磺酰化、叠氮化、叠氮还原成胺、胺基乙酰化、苄位溴化得到中间体取代溴苄Ⅷa～c。Ⅷa～c与胺类化合物包括脂肪胺、芳香胺或氟喹诺酮抗菌药物发生取代反应生成产物A、B、C或D。在实验过程中，改进了（S）-5-乙酰胺甲基-3-[3-卤-4-溴甲基苯基]-2-噁唑烷酮（Ⅷa～c）的合成工艺，以1，1，2，2-四氯乙烷为溶剂（文献用苯），使Ⅷa收率由文献的17％提高到52％；改进了（±）-正丁酸缩水甘油酯的制法，以无水丁酸钠为原料，使产品的收率和质量都有明显的提高。以3，4-二氟硝基苯与哌嗪发生亲核取代反应，经还原、用氯甲酸苄酯酰化、与（R）-丁酸缩水甘油酯环合、甲磺酰化、叠氮化、用硫代乙酸还原成胺、并同时乙酰化、Pd／C+H₂脱苄。该脱苄物与氟喹诺酮中间体发生亲核取代反应生成E。以（R）-5-甲磺酰氧甲基3-[（3-氟-4-吗啉基）苯基]-2-噁唑烷酮（ⅩⅩⅫ）与脂肪胺发生亲核取代反应得到化合物F。该类亲核取代反应在合成噁唑烷酮抗菌剂方面未见文献报道。对6株G⁺菌和14株G^-菌的体外抗菌活性实验表明：111个新化合物中，对 I的医药厂业M究院博卜学位论义某些G“菌的活性有门个化合物相当或优于吗晰噬酮，有旧个相当或优于诺氟沙星，这些化合物值得进一步的研究。构效关系表明：本文化合物对G”菌的活性从强到弱的顺序大致为：E＞D＞A、B。C、G＞刀；与吗批嗯酮相比，带有氟哈诺酮结构的D类化合物表现出更广的抗菌谱J类化合物的抗菌谱与吗耐嗯酮相似，但对G“菌的作用增强。D和E的结构差异小，但它们的抗菌谱有较大的不同。 P③

全文目录

目录  3-4
摘要  4-6
Abstract  6-8
第一章噁唑烷酮类抗菌药物构效关系新进展  8-18
  1 5位改造  8-12
  2 3位上苯环的改造  12-15
  参考文献  15-18
第二章立题依据  18-22
  参考文献  21-22
第三章化合物的合成  22-75
  1 环合反应文献综述  22-25
  2 目标化合物A、B和C的合成  25-33
  3 目标化合物D的合成  33-34
  4 化合物E的合成  34-37
  5 目标化合物F的合成  37-74
  参考文献  74-75
第四章药理结果和构效关系  75-83
  1 药理结果  75-76
  2 构效关系  76-82
  全文小结  82-83
第五章实验部分  83-94
  参考文献  93-94
附图  94-106

（S）-3-取代苯基-5-取代甲基-2-噁唑烷酮的合成和抗菌活性

内容摘要

全文目录

相似论文