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不对称N，N\'-双取代草酰胺化合物与DNA相互作用及抗肿瘤活性研究

作　者: 张万举
导　师: 李延团
学　校: 中国海洋大学
专　业: 药物化学
关键词: 不对称草酰胺配体 金属配合物 晶体结构 DNA相互作用 构效关系 抗肿瘤活性
分类号: O621.13
类　型: 博士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


小分子化合物与生物大分子DNA的相互作用的研究是化学生物学领域重要的研究课题。DNA是生物体中最重要的遗传物质,它在遗传信息的储存、复制及转录中都具有非常重要的作用。一方面,DNA靶向化合物成为很重要的核酸探针选择对象;另一方面,临床上使用的许多抗癌药物都是以DNA为作用靶点。为了进一步探索和认识DNA的性质、结构、行为、形态,揭示生命的奥秘,人们研究了大量的小分子特别是过渡金属配合物与DNA之间的作用。小分子与DNA的相互作用的研究不仅有利于探索和开发新的核酸探针,而且有助于从分子水平上了解抗癌药物的作用机理,为设计临床上更为有效的抗癌药物提供理论指导。本文采用紫外光谱、荧光光谱、粘度法、电化学方法等研究了一系列草酰胺化合物与DNA的相互作用,总结了化合物与DNA相互作用的构效关系,并在此基础上采用SRB法研究了化合物的体外抗肿瘤活性。本论文主要包括以下四个方面的工作:一、设计并合成了4个结构新颖的不对称草酰胺配体,N-（2-羟基苯基）-N′-（3-二甲氨丙基）草酰胺（H3pdmapo） （L1）、N-（2-羟基苯基）-N′-（2-二甲氨乙基）草酰胺（H3pdmaeo） （L2）、N-（2-羟基苯基）-N′-（3-氨丙基）草酰胺（H3papo） （L3）、N-（2-二甲氨乙基）-N’-（3-二甲氨丙基）草酰胺（H2dmaepoxd） （L4）,采用质谱、核磁、红外、元素分析等对其结构进行了表征,均为新化合物。二、由已合成的草酰胺配体做桥联配体,通过变换合成方法,调控金属离子的种类、端基配体、抗衡阴离子、溶剂等条件实现了配合物种类、结构和配位方式的多样性,成功的合成了16个配合物: [Cu2（pdmapo）（phen）（H2O）]（ClO4） （1）、[Cu2（pdmapo）（bpy）（CH3OH）]（ClO4） （2）、[Cu2（pdmapo）（dabt）]（CH3OH）（ClO4） （3）、[Cu2（pdmaeo）（phen）（H2O）]（CH3OH）（ClO4） （4）、[Cu2（pdmaeo）（dabt）]（CH3OH）（ClO4） （5）、[Cu2（papo）（bpy）（H2O）]（ClO4） （6）、[Cu2（papo）（dmbpy）（CH3OH）0.5（H2O）0.5]- （H2O）0.5（ClO4） （7）、[Cu2（dmapoxd）（phen）2]（ClO4）2 （8）、[Cu2（dmapoxd）（bpy）2]（ClO4）2 （9）、[Ni2（dmapoxd）（bpy）2（H2O）2]（ClO4）2 （10）、[Cu2（dmaepoxd）（N3）2]n （11）、[Cu2（dmaepoxd）（CH3CH2OH）（SCN）2]2n （12）、[Cu2（dmaepoxd）（CH3OH）（SCN）2]2n（13）、[Cu2（dmaepoxd）（NO2）2]n （14）、[Cu2（dmaepoxd）（pic）2]n?nCH3OH （15）、[Cu2（dmaepoxd）（pma）]n （16）。采用不同的培养方法分别得到了质量较好的单晶,解析了化合物的单晶结构,确定了化合物中金属原子的配位环境,研究了氢键、芳环堆积等弱相互作用在构筑化合物晶体结构中发挥的重要作用。三、采用紫外光谱、荧光光谱、粘度法及电化学方法等研究了上述化合物与小牛胸腺DNA（CT-DNA）的相互作用,判断了化合物与DNA之间相互作用的模式并确定了它们相互作用的强度。研究表明,配体L1L4及配合物（11）14与DNA以沟槽模式相结合,而配合物（1）10、（15）16与DNA之间存在插入作用模式。在此基础上,分析了化合物自身结构和化合物与DNA相互作用模式及强度间的联系,总结了化合物与DNA相互作用的构效关系。四、采用SRB法分别对不对称草酰胺配体L1L4及多核金属配合物（1）16进行了体外细胞毒活性测试,研究结果表明,部分化合物对人肝癌细胞（SMMC-7721）和人肺腺癌细胞（A549）表现出较强抑制活性,其中配合物（8）的活性最强,对两种肿瘤细胞株的半数抑制浓度（IC50）分别为20和16 ng/mL。上述工作不仅丰富了无机药物化学的研究内容,而且为高效、低毒的无机抗癌药物的设计与合成提供了非常有价值的参考信息。

全文目录


摘要  4-6
Abstract  6-14
第一章 前言  14-44
  1 DNA及其靶分子相互作用研究概述  15-30
    1.1 DNA与小分子的相互作用  15-17
    1.2 DNA及其靶分子相互作用研究的目的及意义  17-18
    1.3 DNA与其靶分子相互作用的方式  18-22
      1.3.1 共价结合  18-19
      1.3.2 非共价结合  19-22
        1.3.2.1 静电结合  19-20
        1.3.2.2 沟槽结合  20
        1.3.2.3 插入结合  20-22
      1.3.3 剪切作用  22
    1.4 金属配合物与DNA的反应  22-23
    1.5 配合物与DNA相互作用的研究方法  23-30
      1.5.1 光谱学方法  23-27
        1.5.1.1 紫外-可见光谱法  23-24
        1.5.1.2 荧光光谱法  24-26
        1.5.1.3 圆二色谱法  26-27
      1.5.2 电化学方法  27
      1.5.3 流体力学方法  27-29
        1.5.3.1 粘度法  28
        1.5.3.2 凝胶电泳法  28-29
      1.5.4 NMR方法  29
      1.5.5 其它分析技术  29-30
  2 抗肿瘤无机药物研究概述  30-33
    2.1 铂类金属抗肿瘤药物  30
    2.2 非铂类金属抗肿瘤药物  30-32
    2.3 铜金属配合物的抗肿瘤活性  32-33
  3 桥联多核配合物的研究概述  33-37
    3.1 桥联多核配合物的研究意义  33-34
    3.2 草酰胺桥联配合物的研究进展  34-37
      3.2.1 对称草酰胺桥联配合物的研究进展  35-36
        3.2.1.1 顺式构型  35
        3.2.1.2 反式构型  35-36
      3.2.2 不对称草酰胺桥联配合物的研究进展  36-37
  4 本论文的研究思路及主要内容  37-39
  参考文献  39-44
第二章 不对称草酰胺配体N-(2-羟基苯基)-N′-(3-二甲氨丙基)草酰胺(H_3pdmapo)桥联配合物的合成、表征及与DNA相互作用研究  44-69
  1 试剂与仪器  44-45
    1.1 实验试剂  44
    1.2 仪器  44-45
  2 配体和配合物的合成  45-47
    2.1 配体N-(2-羟基苯基)-N′-(3-二甲氨丙基)草酰胺(H3pdmapo) (L1)的合成  45-46
    2.2 单核铜配合物Na[Cu(pdmapo)]·2H_2O的合成  46
    2.3 双核铜配合物的合成  46-47
      2.3.1 配合物[Cu_2(pdmapo)(phen)(H_2O)](ClO_4) (1) 的合成  46
      2.3.2 配合物[Cu_2(pdmapo)(bpy)(CH_3OH)](ClO_4) (2) 的合成  46
      2.3.3 配合物[Cu_2(pdmapo)(dabt)](CH_3OH)(ClO_4) (3) 的合成  46-47
  3 结构表征  47-58
    3.1 配体的结构表征  47
    3.2 配合物的结构表征  47-58
      3.2.1 红外光谱  47-48
      3.2.2 配合物的单晶结构解析  48-58
        3.2.2.1 配合物[Cu_2(pdmapo)(phen)(H_2O)](ClO_4) (1) 的晶体结构  48-52
        3.2.2.2 配合物[Cu_2(pdmapo)(bpy)(CH_3OH)](ClO_4) (2) 的晶体结构  52-55
        3.2.2.3 配合物[Cu_2(pdmapo)(dabt)](CH_3OH)(ClO_4) (3) 的晶体结构  55-58
  4. 配合物-DNA相互作用研究  58-66
    4.1 实验方法  58-59
      4.1.1 紫外光谱滴定  58-59
      4.1.2 荧光光谱滴定  59
      4.1.3 粘度测定  59
    4.2 结果与讨论  59-66
      4.2.1 紫外光谱  59-62
      4.2.2 荧光光谱  62-65
      4.2.3 粘度法  65-66
  5 小结  66-67
  参考文献  67-69
第三章 不对称草酰胺配体N-(2-羟基苯基)-N′-(2-二甲氨乙基)草酰胺(H_3pdmaeo)桥联配合物的合成、表征及与DNA相互作用研究  69-86
  1 试剂与仪器  69
    1.1 实验试剂  69
    1.2 仪器  69
  2 配体和配合物的合成  69-71
    2.1 配体N-(2-羟基苯基)-N’-(2-二甲氨乙基)草酰胺(H3pdmaeo) (L2)的合成  69-70
    2.2 单核铜配合物Na[Cu(pdmaeo)]?2H20的合成  70
    2.3 双核铜配合物的合成  70-71
      2.3.1 配合物[Cu_2(pdmaeo)(phen)(H_2O)](CH_3OH)(ClO_4) (4) 的合成  70-71
      2.3.2 配合物[Cu_2(pdmaeo)(dabt)(CH_3OH)](ClO_4) (5) 的合成  71
  3. 结构表征  71-79
    3.1 配体的结构表征  71
    3.2 配合物的结构表征  71-79
      3.2.1 红外光谱  71-72
      3.2.2 配合物的单晶结构解析  72-79
        3.2.2.1 配合物[Cu_2(pdmaeo)(phen)(H_2O)](CH_3OH)(ClO_4) (4) 的晶体结构  72-75
        3.2.2.2 配合物[Cu_2(pdmaeo)(dabt)](CH_3OH)(ClO_4) (5) 的晶体结构  75-79
  4. 配合物-DNA相互作用研究  79-84
    4.1 实验方法  79
    4.2 结果与讨论  79-84
      4.2.1 紫外光谱  79-81
      4.2.2 荧光光谱  81-83
      4.2.3 粘度法  83-84
  5 小结  84-85
  参考文献  85-86
第四章 不对称草酰胺配体N-(2-羟基苯基)-N′-(3-氨丙基)草酰胺(H_3papo)桥联配合物的合成、表征及与DNA相互作用研究  86-101
  1 试剂与仪器  86
    1.1 实验试剂  86
    1.2 仪器  86
  2 配体和配合物的合成  86-87
    2.1 配体N-(2-羟基苯基)-N’-(3-氨丙基)草酰胺(H3papo) (L3)的合成  86-87
    2.2 双核铜配合物的合成  87
      2.2.1 配合物[Cu_2(papo)(bpy)(H_2O)](ClO_4) (6) 的合成  87
      2.2.2 配合物[Cu_2(papo)(dmbpy)(CH_3OH)_(0.5)(H_2O)_(0.5)](H_2O)_(0.5)(ClO_4) (7) 的合成  87
  3 结构表征  87-94
    3.1 配体的结构表征  87-88
    3.2 配合物的结构表征  88-94
      3.2.1 红外光谱  88
      3.2.2 配合物的单晶结构解析  88-94
        3.2.2.1 配合物[Cu_2(papo)(bpy)(H_2O)](ClO_4) (6) 的晶体结构  88-92
        3.2.2.2 配合物[Cu_2(papo)(dmbpy)(CH_3OH)_(0.5)(H_2O)_(0.5)](H_2O)_(0.5)(ClO_4) (7) 的晶体结构  92-94
  4. 配合物-DNA相互作用研究  94-99
    4.1 实验方法  94
    4.2 结果与讨论  94-99
      4.2.1 紫外光谱  94-96
      4.2.2 荧光光谱  96-98
      4.2.3 粘度法  98-99
  5 小结  99-100
  参考文献  100-101
第五章 不对称草酰胺配体N-(2-二甲氨乙基)-N’-(3-二甲氨丙基)草酰胺(H_2dmaepoxd)桥联双核配合物的合成、表征及与DNA相互作用研究  101-121
  1 试剂与仪器  101
    1.1 实验试剂  101
    1.2 仪器  101
  2 配体和配合物的合成  101-103
    2.1 配体N-(2-二甲氨乙基)-N’-(3-二甲氨丙基)草酰胺(H2dmaepoxd) (L4) 的合成  101-102
    2.2 双核配合物的合成  102-103
      2.2.1 配合物[Cu_2(dmapoxd)(phen)2](ClO_4)2 (8) 的合成  102
      2.2.2 配合物[Cu_2(dmaepoxd)(bpy)2](ClO_4)2 (9) 的合成  102
      2.2.3 配合物[Ni2(dmaepoxd)(bpy)2(H20)2](ClO_4)2 (10) 的合成  102-103
  3 结构表征  103-113
    3.1 配体的结构表征  103
    3.2 配合物的结构表征  103-113
      3.2.1 红外光谱  103-104
      3.2.2 配合物的单晶结构解析  104-113
        3.2.2.1 配合物[Cu_2(dmapoxd)(phen)_2](ClO_4)_2 (8) 的晶体结构  104-107
        3.2.2.2 配合物[Cu_2(dmaepoxd)(bpy)_2](ClO_4)_2 (9) 的晶体结构  107-110
        3.2.2.3 配合物[Ni2(dmaepoxd)(bpy)_2(H_2O)_2](ClO_4)_2 (10) 的晶体结构  110-113
  4. 配合物-DNA相互作用研究  113-118
    4.1 实验方法  113
    4.2 结果与讨论  113-118
      4.2.1 紫外光谱  113-115
      4.2.2 荧光光谱  115-117
      4.2.3 粘度法  117-118
  5 小结  118-119
  参考文献  119-121
第六章 不对称草酰胺配体N-(2-二甲氨乙基)-N’-(3-二甲氨丙基)草酰胺(H_2dmaepoxd)桥联一维配位聚合物的合成、表征及与DNA相互作用研究  121-142
  1 试剂与仪器  121-122
    1.1 实验试剂  121
    1.2 仪器  121-122
  2 配合物的合成  122-123
    2.1 配合物[Cu_2(dmaepoxd)(N_3)_2]_n (11) 的合成  122
    2.2 配合物[Cu_2(dmaepoxd)(CH_3CH_2OH)(SCN)_2]_(2n) (12) 的合成  122
    2.3 配合物[Cu_2(dmaepoxd)(CH_3OH)(SCN)_2]_(2n) (13) 的合成  122
    2.4 配合物[Cu_2(dmaepoxd)(NO_2)_2]_n (14) 的合成  122-123
  3 结构表征  123-134
    3.1 红外光谱  123
    3.2 单晶结构解析  123-134
      3.2.1 配合物[Cu_2(dmaepoxd)(N_3)_2]_n (11) 的晶体结构  123-126
      3.2.2 配合物[Cu_2(dmaepoxd)(CH_3CH_2OH)(SCN)_2]_(2n) (12) 的晶体结构  126-130
      3.2.3 配合物[Cu_2(dmaepoxd)(CH_3OH)(SCN)_2]_(2n) (13) 的晶体结构  130-132
      3.2.4 配合物[Cu_2(dmaepoxd)(NO_2)_2]_n (14) 的晶体结构  132-134
  4. 配合物-DNA相互作用研究  134-140
    4.1 实验方法  134
    4.2 结果与讨论  134-140
      4.2.1 荧光光谱  134-137
      4.2.2 粘度测定  137
      4.2.3 电化学  137-140
  5 小结  140
  参考文献  140-142
第七章 不对称草酰胺配体N-(2-二甲氨乙基)-N’-(3-二甲氨丙基)草酰胺(H_2dmaepoxd)桥联二维配位聚合物的合成、表征及与DNA相互作用研究  142-157
  1 试剂与仪器  142
    1.1 实验试剂  142
    1.2 仪器  142
  2 配合物的合成  142-143
    2.1 配合物[Cu_2(dmaepoxd)(pic)_2]_n·nCH_3OH (15) 的合成  142-143
    2.2 配合物[Cu_4(dmaepoxd)_2(pma)]_n (16) 的合成  143
  3 结构表征  143-149
    3.1 红外光谱  143-144
    3.2 单晶结构解析  144-149
      3.2.1 配合物[Cu_2(dmaepoxd)(pic)_2]_n·nCH_3OH (15) 的晶体结构  144-147
      3.2.2 配合物[Cu_2(dmaepoxd)(pma)]_n (16) 的晶体结构  147-149
  4. 配合物-DNA相互作用研究  149-153
    4.1 实验方法  149
    4.2 结果与讨论  149-153
      4.2.1 紫外光谱  149-150
      4.2.2 荧光光谱  150-151
      4.2.3 粘度法  151-152
      4.2.4 电化学方法  152-153
  5 小结  153-154
  参考文献  154-155
  小结  155-157
第八章 化合物抗肿瘤活性研究  157-164
  1 实验部分  158-160
    1.1 试剂与仪器  158
      1.1.1 试剂  158
      1.1.2 仪器  158
    1.2 实验方法  158-160
      1.2.1 药物及试剂配制  158-159
      1.2.2 细胞培养及传代  159
      1.2.3 药物处理  159-160
      1.2.4 注意事项  160
  2 结果与讨论  160-162
    2.1 实验原理  160
    2.2 实验结果  160-162
    2.3 讨论  162
  3 小结  162-163
  参考文献  163-164
结论与创新  164-167
  1 结论  164-165
  2 创新点  165-167
附录  167-181
个人简历  181
发表论文情况  181-182
致谢  182

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