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甲氧苄啶羟丙基-β-环糊精包合物的研制及其在家兔体内药动学研究

作　者: 邹玉珠
导　师: 符华林
学　校: 四川农业大学
专　业: 基础兽医学
关键词: 甲氧苄啶 羟丙基-β-环糊精 包合物 物相鉴定 性能评价 药动学
分类号: S859.79
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


甲氧苄啶(Trimethoprim)为—广谱、高效、低毒的抗菌药和杀菌剂,更是优良的抗菌增效剂,但较强的疏水性使甲氧苄啶的体内溶出速率低、生物利用度小,大大限制了其临床应用范围。羟丙基-β-环糊(Hydroxypropyl-(3-Cyclodextrin)一种新型药用辅料,因其包合难溶性药物能显著增加药物的溶解度或溶出速率、提高药物生物利用度和疗效,因此具有广阔的发展前景。本课题以甲氧苄啶为模型药物,研究了甲氧苄啶-羟丙基-β-环糊精包合物(以下简称甲氧苄啶包合物)的制备,对其结构进行鉴定和体内外性能评价,同时亦比较了肌注原料药、包合物在家兔体内的药动学情况。选用溶液搅拌法制备甲氧苄啶包合物,通过逐个考察包合反应的各因素得出反应最主要的影响因素,利用正交设计和方差分析筛选出最佳制备工艺。结果表明,当HP-β-CD与甲氧苄啶比率为3：1,反应体系pH值为7.5,包合时间为4h时形成的包合物性质稳定,重现性验证与正交结果吻合。采用相溶解度法、薄层色谱法、差示扫描量热法进一步对包合物进行物相鉴定,结果显示包合物与简单的物理混合物并不相同,这是因为药物已进入HP-β-CD分子中形成了包合物超分子体系。通过相溶解度法、摩尔比率法、等摩尔系列法考察包合过程的热力学常数及主客分子之间的包合摩尔比,结果显示,主客体以1：1摩尔比稳定结合,包合过程为放热反应。采用紫外分光光度法测定包合物的包合率和含药率,甲氧苄啶浓度与吸光度的回归方程为：A=0.02239*C+0.002454 (r=0.9999,含量测定方法的线性范围为O⌒40μ.g/mL,日内和日间精密度分别为0.25-0.60%和0.30-0.53%,回收率为99.46-100.02%。测得其包合率为74.62％,含药率为8.65%；溶解度试验显示包合物溶解度与原料药相比增大了约26倍,证明其具有做成水溶性注射液的潜力；用转篮法检测包合物体外溶出度,结果表明包合物的溶出速度和程度明显大于原药及物理混合物；加速稳定性试验表明,包合物对光照和高温比较稳定,受高湿的影响极大：溶血试验表明,当其浓度为4mg/mL时发生溶血现象,应尽量避免高浓度药物的静脉注射：肌注试验表明将甲氧苄啶制成包合物后刺激性减小,具有较高的安全性。在家兔体内药动学研究中,以高效液相色谱法分别测定了肌肉注射给予甲氧苄啶原药和包合物后家兔血浆中甲氧苄啶的浓度,用DAS2.0药动学程序对测定结果进行处理,确定最佳房室模型,求算药动学参数。结果表明肌注原药、包合物的药时数据均符合一级吸收二室模型,Cma。分别为(10.267±0.025)和(14.932±0.06)mg/L,Tmax分别为1.5和1.0h,AUC(0-1)分别为(41.282±0.17)和(62.729±0.102)mg/L*h,即包合后达峰时间缩短,峰浓度显著提高,相对生物利用度为153.9%。本实验成功制备甲氧苄啶包合物,其工艺简单、质量可控,能显著增加其水中溶解度和溶出速率,此外还能有效提高甲氧苄啶生物利用度,具有较好的应用前景,为甲氧苄啶新制剂的开发奠定了基础。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-8
符号说明  8-12
第一部分 文献综述及立题依据  12-24
  第一章 文献综述  12-22
    1 甲氧苄啶的研究进展  12-14
      1.1 化学结构和理化性质  12
      1.2 抗菌作用及机制  12-13
      1.3 药动学研究  13-14
    2 环糊精包合物的研究概况  14-22
      2.1 环糊精及其衍生物  14-16
        2.1.1 环糊精的结构  14-15
        2.1.2 羟丙基-β-环糊精的特性研究  15-16
      2.2 环糊精包合物及形成机理  16-17
        2.2.1 环糊精包合物  16
        2.2.2 环糊精包合物形成机理  16-17
      2.3 羟丙基-β-环糊精包合物在药物制剂中的应用  17-19
        2.3.1 提高药物的溶解度和溶出速率  17-18
        2.3.2 促进药物吸收,提高生物利用度  18
        2.3.3 增加药物稳定性  18-19
        2.3.4 掩盖药物不良味道、降低刺激性和毒副作用  19
        2.3.5 将液态药物粉末化  19
      2.4 包合物的展望  19-22
        2.4.1 缓控释制剂  19-20
        2.4.2 靶向制剂  20
        2.4.3 微粒给药系统  20
        2.4.4 生物技术制剂  20-21
        2.4.5 包合物面临的挑战  21-22
  第二章 立题依据和目的意义  22-24
第二部分 试验研究  24-62
  第一章 甲氧苄啶羟丙基-β-环糊精包合物的制备  24-37
    1 材料和方法  24-27
      1.1 材料  24
        1.1.1 实验药品及试剂  24
        1.1.2 实验仪器  24
      1.2 实验方法  24-27
        1.2.1 甲氧苄啶-羟丙基-β-环糊精包合物的制备  24-25
        1.2.2 单因素实验设计  25-26
        1.2.3 正交试验设计  26
        1.2.4 实验结果考核指标  26-27
    2 结果和分析  27-34
      2.1 客体溶媒的选择  27
      2.2 紫外吸收分析方法建立的结果  27-29
        2.2.1 最大吸收波长的确定  27-28
        2.2.2 标准曲线及线性回归方程  28
        2.2.3 精密度实验结果  28-29
      2.3 单因素实验结果  29-31
        2.3.1 有机溶剂浓度  29
        2.3.2 主客体摩尔比  29-30
        2.3.3 温度  30
        2.3.4 搅拌时间  30
        2.3.5 搅拌速度  30-31
        2.3.6 反应体系PH值  31
      2.4 正交试验结果  31-34
    3 讨论  34-37
      3.1 包合方法的选择与改进  34-35
      3.2 各因素的影响  35-36
        3.2.1 溶剂系统  35
        3.2.2 主客体摩尔比  35
        3.2.3 搅拌温度、时间和速度  35-36
        3.2.4 反应体系PH  36
      3.3 正交试验综合指标  36-37
  第二章 甲氧苄啶羟丙基-β-环糊精包合物的鉴定  37-45
    1 材料和方法  37-39
      1.1 材料  37
        1.1.1 实验药品及试剂  37
        1.1.2 实验仪器  37
      1.2 实验方法  37-39
        1.2.1 包合物鉴定  37-38
        1.2.2 包合比的确定  38-39
    2 结果和分析  39-43
      2.1 包合物鉴定结果  39-42
        2.1.1 相溶解度结果  39-40
        2.1.2 表观稳定常数及热力学参数  40
        2.1.3 薄层色谱  40-41
        2.1.4 差示扫描量热图  41-42
      2.2 包合比测定结果  42-43
        2.2.1 相溶解度法  42
        2.2.2 摩尔比率法  42-43
        2.2.3 等摩尔系列法  43
    3 讨论  43-45
      3.1 包合物鉴定  43-44
        3.1.1 相溶解度及热力学参数  43-44
        3.1.2 差示扫描量热  44
      3.2 包合比测定  44
      3.3 包合物构型  44-45
  第三章 甲氧苄啶羟丙基-β-环糊精包合物的性能评价  45-54
    1 材料和方法  45-48
      1.1 材料  45
        1.1.1 实验药品及试剂  45
        1.1.2 实验仪器  45
      1.2 实验方法  45-48
        1.2.1 包合物溶解性能测定  45-46
        1.2.2 包合物稳定性考察  46
        1.2.3 溶血试验  46-47
        1.2.4 肌肉注射刺激性试验  47-48
    2 结果和分析  48-52
      2.1 包合物溶解性能结果  48-50
        2.1.1 溶解度实验结果  48-49
        2.1.2 体外溶出度实验结果  49-50
      2.2 影响因素实验结果  50
      2.3 溶血试验结果  50-51
      2.4 刺激性试验结果  51-52
    3 讨论  52-54
      3.1 包合物溶解性能  52
      3.2 影响因素实验  52-53
      3.3 溶血试验  53
      3.4 肌肉注射刺激性试验  53-54
  第四章 甲氧苄啶羟丙基-β-环糊精包合物在家兔体内药动学的研究  54-62
    1 材料和方法  54-56
      1.1 材料  54
        1.1.1 实验动物  54
        1.1.2 实验药品及试剂  54
        1.1.3 实验仪器  54
      1.2 实验方法  54-56
        1.2.1 血浆中TMP含量测定HPLC方法的建立  54-55
        1.2.2 TMP与包合物的药代动力学研究  55-56
    2 结果和分析  56-61
      2.1 方法专属性  56-57
      2.2 线性范围和标准曲线  57-58
      2.3 精密度和回收率试验结果  58
      2.4 血药浓度及药动学参数  58-61
        2.4.1 血药浓度  58-60
        2.4.2 药动学参数  60-61
    3 讨论  61-62
      3.1 HPLC测定方法与条件  61
      3.2 药代动力学分析  61-62
第三部分 结论和创新  62-63
  1 结论  62
  2 创新  62-63
参考文献  63-69
致谢  69-70
攻读学位期间发表的学术论文  70

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中图分类: > 农业科学 > 畜牧、动物医学、狩猎、蚕、蜂 > 动物医学（兽医学） > 兽医药物学 > 兽用药品
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