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原料药吡哌酸工艺的改进

作　者: 徐豪杰
导　师: 方浩；窦学杰
学　校: 山东大学
专　业: 制药工程
关键词: 吡哌酸抗菌作用合成工艺改进质量管理喹诺酮
分类号: TQ463.53
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
下　载: 59次
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内容摘要

吡哌酸是一种喹诺酮类的抗菌药物,对于绿脓菌、大肠菌、变形菌、克雷白氏菌等革兰氏阴性杆菌具有强的抗菌作用,抗菌活性比萘啶酸(Nalidixic acid)、吡咯酸(Piromidic acid)、先锋霉素Ⅳ(Cephalexin)、氨苄青霉素(Ampicilin)强。该药对部分革兰氏阳性菌也有抑制作用,对其他的抗菌素没有交差耐药性,毒副作用小,广泛应用于治疗外科感染、消化道感染、手术感染、妇产科感染、耳鼻喉科等感染。吡哌酸的合成方法主要分为以2-甲硫基-4-氨基嘧啶和以4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯为原料的两条合成路线。新华制药经过多年的摸索,在4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯为原料的合成法进行了深入研究,工艺水平达到国内先进行列。我们针对该工艺路线中影响成品质量的关键因素,从分析有关杂质入手,确证目前影响产品质量的杂质为双PPA酯。根据杂质的性质,我们在缩合、水解、和精制工艺进行了改进,降低了脱氢酯质量影响成品的重要因素。另外,我们降低了粗品过滤的温度,提高了产品的酸碱澄清度。在环合工艺研究中,改用甲醇钠和甲醇钾为环合剂,产品的收率分别达到了68.6%和65.2%,达到了工艺的要求,我们对成品的脱色精制温度进行了改进,将现行的90℃高温脱色,降低到65-70℃,提高了成品的收率。由于醋酸的成本相对较高,我们改用硫酸酸化,经水洗后SO42-残留、成品的澄清度均达到要求。

全文目录

中文摘要  8-9
ABSTRACT  9-10
第一章前言  10-14
  1.1 喹诺酮类药物的研究概况  10-11
  1.2 喹诺酮类药物的作用机理  11
  1.3 喹诺酮类药物的发展历史  11-14
第二章吡哌酸合成路线、抗菌作用、药理和临床应用  14-23
  2.1 吡哌酸的抗菌作用  14-16
  2.2 吡哌酸的毒性研究  16
  2.3 吡哌酸的吸收、分布和代谢  16-17
  2.4 吡哌酸的临床疗效  17
  2.5 吡哌酸的合成路线  17-21
    2.5.1 以2-甲硫基-4-氨基嘧啶为主体的合成路线  17-21
    2.5.2 以4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯衍生物为主体的合成路线  21
  2.6 课题研究的目的和意义  21
  2.7 课题研究的方法路线  21-22
  2.8 课题研究内容和拟解决的问题  22-23
第三章吡哌酸生产工艺的改进  23-42
  3.1 缩哌嗪反应副产物的结构确认及对成品的影响  23-26
    3.1.1 缩哌嗪反应产物的分离  24-25
    3.1.2 杂质对产品质量的影响  25-26
  3.2 缩哌嗪工艺的改进  26-29
    3.2.1 工艺改进的原理  26
    3.2.2 原料及其配比  26-27
    3.2.3 操作方法  27-28
    3.2.4 实验结果  28-29
  3.3 缩哌嗪反应产物过滤温度的改进  29-32
    3.3.1 操作步骤  29-32
    3.3.2 结论  32
  3.4 成品脱色工艺的改进  32-35
    3.4.1 现行的脱色工艺  32
    3.4.2 试验数据  32-35
    3.4.3 结论  35
  3.5 成品酸化工艺改进  35-37
    3.5.1 酸化改进目的  35
    3.5.2 酸化改进的步骤  35-37
    3.5.3 酸化结论  37
  3.6 环合工艺的改进  37-42
    3.6.1 工艺改进意义  37
    3.6.2 试验步骤  37-38
    3.6.3 实验结果  38-39
    3.6.4 环合反应的色谱分析  39-42
第四章总结与展望  42-44
参考文献  44-46
致谢  46-47
附录: 质量检验报告书  47-50
学位论文评阅及答辩情况表  50

原料药吡哌酸工艺的改进

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