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抗血小板凝聚药普拉格雷的合成工艺研究

作　者: 卢学磊
导　师: 陈宝泉
学　校: 天津理工大学
专　业: 药物化学
关键词: 抗血小板凝聚药普拉格雷合成
分类号: TQ463.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

近年来,心血管疾病发病率呈上升趋势,已严重危害人类健康,是当前导致残疾和死亡的首要因素,而血小板抑制剂可有效改善和预防心血管疾病,因此血小板抑制剂的研究已成为心血管疾病治疗的热点。新一代血小板P2Y12受体阻断剂普拉格雷,与目前畅销的噻氯匹啶、氯吡格雷相比,能更快速、更有效地抑制血小板聚集,它是一种前体药物,是噻氯匹啶、氯吡格雷的类似物,在体内经过代谢后形成活性分子,与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板凝聚的活性。本文综述了血小板抑制剂的开发历程,以及抗血小板凝聚药普拉格雷的合成工艺研究,同时对该药的临床应用前景进行了展望。4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶盐酸盐经过氨基保护,氧化以及脱氨基保护基,得到2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐,以邻氟溴苄与环丙基氰为原料,经格氏反应得环丙基-2-氟苄基酮,用NBS溴化得α-环丙羰基-2-氟苄溴,在碱存在的条件下与2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐发生亲核取代,再经乙酰化反应得到抗血小板凝聚药普拉格雷,总收率约21.8%。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-10
第一章综述  10-20
  1.1 心血管疾病的介绍  10-13
    1.1.1 心血管疾病的种类、症状、病因及预防措施  12
    1.1.2 心血管疾病的治疗方法  12-13
  1.2 血栓性疾病及抗血栓药物  13-15
    1.2.1 血栓性疾病的相关概念  13-14
    1.2.2 抗血栓药物  14-15
  1.3 抗血小板凝聚药的分类及研究进展  15-17
    1.3.1 抗血小板药物的分类  15-17
    1.3.2 抗血小板药物研究进展  17
  1.4 研究背景与内容及普拉格雷简介  17-20
第二章普拉格雷合成路线的选择  20-27
  2.1 文献报道的合成方法  20-25
  2.2 本文采用的合成路线  25-27
第三章实验部分  27-33
  3.1 实验药品与仪器  27-28
  3.2 环丙基-2-氟苄基酮(8)的合成  28-29
  3.3 α-环丙羰基-2-氟苄溴(9)的合成  29
  3.4 5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(3)的合成  29
  3.5 2-溴-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(4)的合成  29-30
  3.6 2-甲氧基-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(5)的合成  30
  3.7 2-甲氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(6)的合成  30
  3.8 5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-甲氧基-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(10)的合成  30-31
  3.9 5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(11) 的合成  31
  3.10 2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐（即普拉格雷）的合成  31-33
第四章结果与讨论  33-46
  4.1 环丙基-2-氟苄基酮(8)的制备  33-35
    4.1.1 起始温度对反应引发的影响  33
    4.1.2 溶剂的选择对反应的影响  33-34
    4.1.3 溶剂的用量对反应引发的影响  34
    4.1.4 镁状态的选择及其对反应的影响  34
    4.1.5 格式试剂与环丙基腈的配料比对产率的影响  34-35
    4.1.6 反应时间对产率的影响  35
    4.1.7 小结  35
  4.2 α-环丙羰基-2-氟苄溴(9)的制备  35-36
    4.2.1 催化剂的用量对产品收率的影响  35-36
    4.2.2 催化剂加入方式对产品收率的影响  36
    4.2.3 反应温度对产品收率的影响  36
    4.2.4 小结  36
  4.3 5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(3)的制备  36-38
    4.3.1 反应温度对产品收率的影响  37
    4.3.2 反应时间对产品收率的影响  37
    4.3.3 溶剂种类对产品收率的影响  37-38
    4.3.4 催化剂的加入对产品收率的影响  38
    4.3.5 小结  38
  4.4 2-溴-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(4)的制备  38-39
    4.4.1 滴加双氧水时的温度对产率的影响  38
    4.4.2 反应温度对产率的影响  38-39
    4.4.3 pH 值的调节对产率的影响  39
    4.4.4 小结  39
  4.5 2-甲氧基-5-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(5)的制备  39-41
    4.5.1 溶剂的选择对产率的影响  39-40
    4.5.2 催化剂对产率的影响  40
    4.5.3 醇钠对产率的影响  40-41
    4.5.4 小结  41
  4.6 2-甲氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(6)的制备  41-42
    4.6.1 反应温度对产品收率的影响  41
    4.6.2 反应溶剂对产品收率的影响  41-42
    4.6.3 有机碱的选择对产品收率的影响  42
    4.6.4 小结  42
  4.7 5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-甲氧基-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(10)的制备  42-44
    4.7.1 反应温度对产品收率的影响  42
    4.7.2 反应时间对产品收率的影响  42-43
    4.7.3 溶剂种类对产品收率的影响  43
    4.7.4 催化剂的加入对产品收率的影响  43
    4.7.5 小结  43-44
  4.8 5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(11)的制备  44-45
    4.8.1 盐酸的浓度对产率的影响  44
    4.8.2 反应温度对产率的影响  44
    4.8.3 反应时间对产率的影响  44-45
    4.8.4 小结  45
  4.9 2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐（即普拉格雷）的制备  45-46
第五章结论  46-48
参考文献  48-53
发表论文和科研情况说明  53-54
致谢  54-55
附录  55-60

抗血小板凝聚药普拉格雷的合成工艺研究

内容摘要

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