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葛根及其复方眼用新剂型的研究

作　者: 王志钢
导　师: 张保献；李慧
学　校: 中国中医科学院
专　业: 中药学
关键词: 葛根 丹参 非离子囊泡 非离子表面活性剂 即型凝胶 眼部给药系统 温度敏感 泊洛沙姆 胶凝温度
分类号: R286
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


由于眼部结构复杂并存在许多屏障,传统眼用制剂在疗效和患者顺应性等方面有诸多问题,为了更好地使治疗药物进入眼内发挥疗效,新型眼部给药系统的研究逐渐成为药剂学研究的热点之一。中药治疗眼部疾病历史悠久,特别是在治疗内眼疾病,如青光眼、白内障、玻璃体出血、糖尿病所致视网膜病变、视网膜动静脉阻塞等方面具有明显的优势特色。常用中药当中,葛根和丹参经药理研究和临床使用证明均有扩张微血管,改善微循环的作用,对眼底病、眼外伤、慢性炎症性眼病等具有很好的疗效。传统给药形式主要为口服,而眼部给药比全身给药对进入眼内达到靶区更具优势与可行性,为了更好地体现与发挥中医药防治眼病的优势,有必要结合现代制药技术与给药系统的理论,对中药眼部给药系统进行研究和开发。非离子表面活性剂囊泡(non-ionic surfactant vesicles),简称为类脂囊泡(niosomes),是一种与脂质体类似的新型给药系统。其作为眼用制剂载体的优势在于：作为药物的贮库,不仅可以延长药物在角膜和玻璃体内的滞留时间,还可以保护药物分子免受泪液或角膜上皮中代谢酶的破坏,使药物在角膜表面产生缓控释增效作用；并且囊泡对外眼组织,结膜和巩膜具有很强的亲和力,滴眼后可迅速分散,增强了药物对角膜的穿透性。眼用即型凝胶是近来研究较多的一种新型眼部给药载体,其在非生理状态下为自由流动的液体,给药后在眼部生理条件下形成凝胶,能够延长药物在眼内的滞留时间,从而提高生物利用度。为了改善葛根素滴眼液临床上使用存在眼部滞留时间短患者顺应性差的问题,本课题尝试将葛根素制成非离子囊泡以研究囊泡在眼部应用的可行性；同时选用高分子聚合物泊洛沙姆407与188作为温度敏感型眼用凝胶的基质,对葛根和丹参复方眼用即型凝胶给药系统进行了初步研究,为今后研制开发中药复方眼用新型制剂奠定基础。本课题主要研究内容分为以下四部分：第一部分葛根及丹参的提取与纯化研究。通过文献资料与预实验,对制剂所用中药葛根及丹参分别进行了提取与纯化。其中葛根以葛根素为指标,采用70%乙醇回流提取然后正丁醇溶解萃取冰醋酸重结晶的方法,得到纯度约89%的葛根素；丹参中有效成分分为丹参总酮和总酚酸两部分,分别以丹参酮II A、丹参总酮和丹酚酸B、丹参总酚酸为指标,对丹参进行醇提和水提,得到有效部位纯度大于50%的丹参总酮和总酚酸提取物。第二部分葛根素非离子表面活性剂囊泡的制备研究。对葛根素非离子囊泡的制备及理化表征进行了初步研究,实验中对比发现注入法所形成的囊泡外观分散性较好,粒径较小且较为集中。通过比较离心、透析及葡聚糖凝胶柱层析等分离方法,最后优选葡聚糖凝胶柱层析法为葛根素非离子囊泡的有效分离方法。但含量测定结果显示葛根素的包封率很低,是本实验留待解决的一个主要问题。第三部分丹葛明目即型凝胶的处方筛选及制备研究。以泊洛沙姆溶液经模拟泪液稀释前后的相转变温度为考察指标,采用均匀设计法优选了温度敏感型眼用凝胶基质处方,建立了泊洛沙姆浓度与相变温度的拟合方程,结果表明凝胶相变温度随着泊洛沙姆407的浓度增加而下降；而泊洛沙姆188在一定范围内能够提高泊洛沙姆407的相变温度。在符合条件的结果中选择了3个处方,分别对其在模拟泪液稀释前后的黏度进行了测定,最后确定以浓度较低的19%泊洛沙姆407与1%泊洛沙姆188合用作为温度敏感眼用凝胶的基质。在此基础上,对丹葛明目即型凝胶的处方作进一步筛选,确定处方中需要添加的其它附加剂,包括助溶剂(吐温20)、防腐剂(苯扎氯铵)及pH调节剂(NaOH)等,然后对药物及辅料加入后的胶凝温度及黏度的变化进行了考察,并作了相应调整,最后制备得到符合要求的丹葛明目温度敏感眼用凝胶。第四部分丹葛明目即型凝胶的体内外初步评价研究。建立了丹葛明目即型凝胶中药物的含量测定方法：以葛根素和丹酚酸B为制剂的指标成分,采用高效液相色谱法进行测定。采用无膜溶出法对制备的丹葛明目即型凝胶进行了体外溶蚀及药物释放的考察。结果表明：凝胶中药物的释放受溶蚀控制,且二者均遵循零级动力学过程。家兔眼部的滞留时间实验显示眼用即型凝胶能显著延长药物在眼部的滞留时间。经兔眼单次给药和多次给药后观察,结果丹葛明目即型凝胶对兔眼无刺激性反应。经豚鼠皮肤多次涂抹给药,也未见皮肤过敏反应。本课题的创新在于采用新技术新方法对中药眼部给药系统进行了尝试,对葛根素非离子囊泡及丹葛明目即型凝胶进行的相关研究均未见有报道。课题的研究探索结果可以为解决中药眼用制剂一些共性技术问题提供一定的借鉴思路和方法,有助于推动中药眼用新制剂更进一步的发展。

全文目录


中文摘要  10-13
Abstract  13-16
前言  16-18
文献综述  18-50
  葛根素的研究概况  18-36
    1 葛根素的研究历史  18
    2 葛根素的化学研究  18-20
      2.1 葛根素的化学性质  18-19
      2.2 葛根素的提取分离  19-20
      2.3 葛根素的含量测定  20
    3 葛根素的药理作用及临床应用  20-25
      3.1 对心血管系统的作用  21-22
      3.2 抗缺血再灌注损伤作用  22-23
      3.3 对脏器组织的保护作用  23-24
      3.4 调控骨代谢  24
      3.5 对眼部的作用  24-25
      3.6 其它作用  25
    4 葛根素制剂学研究进展  25-30
      4.1 葛根素-磷脂复合物  26-27
      4.2 葛根素固体分散体  27-28
      4.3 葛根素p环糊精包合物  28
      4.4 葛根素微乳与自微乳化释药系统  28-29
      4.5 葛根素凝胶  29-30
      4.6 葛根素脂质体  30
    5 葛根素研究小结与展望  30-31
    参考文献  31-36
  非离子表面活性剂囊泡作为眼用制剂载体的研究进展  36-43
    1 类脂囊泡的结构组成及主要特点  36-38
      1.1 类脂囊泡的结构组成  36-37
      1.2 类脂囊泡作为药物载体的特点  37
      1.3 类脂囊泡作为眼用制剂载体的特点  37-38
    2 类脂囊泡在眼用给药系统中的表征和评价  38-39
      2.1 类脂囊泡在眼用给药系统中的表征  38-39
      2.2 类脂囊泡在眼用给药系统中的体内外评价  39
    3 影响囊泡眼部给药生物利用度的因素  39-40
      3.1 渗透压  39-40
      3.2 pH值  40
      3.3 表面电荷  40
      3.4 药物的理化性质  40
    4 眼用类脂囊泡的新改进—盘状体(discomes)  40-41
    5 研究现状与展望  41
    参考文献  41-43
  眼用凝胶剂的研究进展  43-50
    1 眼用生物粘附型凝胶  43-44
    2 眼用即型凝胶(in situ forming eye gel)  44-47
      2.1 温度敏感型  44-45
      2.2 pH敏感型  45-46
      2.3 离子敏感型  46-47
    3 结语  47
    参考文献  47-50
第一章 葛根及丹参的提取与纯化  50-71
  第一节 葛根的提取与纯化  50-58
    1 仪器与试药  50
    2 方法与结果  50-57
      2.1 葛根素含量测定方法的建立  50-55
      2.2 葛根素的提取与纯化  55-57
        2.2.1 葛根素的提取  55
        2.2.2 葛根素的纯化  55-57
    3 小结与讨论  57
    参考文献  57-58
  第二节 丹参的提取与纯化  58-71
    1 仪器与试药  58
    2 方法与结果  58-69
      2.1 丹参中成分的含量测定  58-65
        2.1.1 丹参酮Ⅱ_A的含量测定  58-59
        2.1.2 丹参总酮的含量测定  59-62
        2.1.3 丹酚酸B的含量测定  62-63
        2.1.4 丹参总酚酸的含量测定  63-65
      2.2 丹参总酮及总酚酸的提取工艺  65-68
        2.2.1 乙醇回流提取浓度的考察  65-67
        2.2.2 丹参总酮的提取  67
        2.2.3 丹参总酚酸的提取  67-68
        2.2.4 验证实验  68
      2.3 月参总酮及总酚酸的纯化  68-69
        2.3.1 丹参总酮的纯化  68-69
        2.3.2 丹参总酚酸的纯化  69
    3 小结与讨论  69-70
    参考文献  70-71
第二章 葛根素非离子表面活性剂囊泡的制备研究  71-87
  1 仪器与试药  71-72
  2 方法与结果  72-84
    2.1 囊泡中药物含量测定方法的建立  72-74
      2.1.1 紫外分光光度法  72-73
      2.1.2 高效液相色谱法  73-74
    2.2 囊泡破膜溶剂的选择  74-75
    2.3 囊泡分离方法的确定  75-80
      2.3.1 透析法(dialysis)  76
      2.3.2 离心法(centrifugalization)  76-77
      2.3.3 柱层析分离法(column chromatographic separation)  77-80
    2.4 葛根素囊泡包封率的测定  80-81
    2.5 葛根素囊泡的制备及理化表征  81-84
      2.5.1 空白囊泡的制备  81-82
      2.5.2 葛根素囊泡的制备  82-84
  3 小结与讨论  84-85
    3.1 药物的性质  84
    3.2 囊泡的制备方法与结构类型  84-85
    3.3 类脂层膜与药物的相互作用  85
  参考文献  85-87
第三章 丹葛明目即型凝胶剂的处方筛选及制备研究  87-106
  第一节 温度敏感眼用即型凝胶基质的研究  87-99
    1 仪器与试药  87-88
    2 方法与结果  88-97
      2.1 泊洛沙姆对胶凝温度的影响  88-93
        2.1.1 泊洛沙姆溶液的制备方法  88
        2.1.2 胶凝温度的测定  88
        2.1.3 模拟泪液的配制  88-89
        2.1.4 泊洛沙姆407的浓度与胶凝温度的关系  89-90
        2.1.5 泊洛沙姆188对胶凝温度的影响  90
        2.1.6 温度敏感眼用即型凝胶的处方设计  90-93
      2.2 胶凝能力的考察  93
      2.3 泊洛沙姆溶液粘度的测定  93-96
        2.3.1 温度对泊洛沙姆溶液的黏度的影响  94-95
        2.3.2 剪切速率对泊洛沙姆溶液凝胶粘度的影响  95-96
      2.4 温敏凝胶基质的选择  96-97
    3 小结与讨论  97-98
    参考文献  98-99
  第二节 丹葛明目即型凝胶的成型工艺研究  99-106
    1 仪器与试药  99
    2 方法与结果  99-104
      2.1 丹葛明目即型凝胶处方的研究  99-104
        2.1.1 辅料的选用  100-101
        2.1.2 pH值对药物含量的影响  101
        2.1.3 药物和其它附加剂加入后对胶凝温度的影响  101-102
        2.1.4 丹葛明目即型凝胶黏度的考察  102-103
        2.1.5 差示扫描量热(DSC)分析  103
        2.1.6 灭菌条件的选择  103-104
      2.2 丹葛明目即型凝胶的制备工艺  104
    3 小结与讨论  104-105
    参考文献  105-106
第四章 丹葛明目即型凝胶的体内外初步评价研究  106-127
  第一节 丹葛明目即型凝胶的体外释放  106-118
    1 仪器与试药  106-107
    2 方法与结果  107-117
      2.1 丹葛明目即型凝胶含量测定方法的建立  107-114
        2.1.1 溶液的制备  107
        2.1.2 色谱条件  107-114
      2.2 凝胶的溶蚀动力学与药物释放研究  114-117
        2.2.1 凝胶的溶蚀行为考察  114-115
        2.2.2 凝胶中药物的释放  115-116
        2.2.3 凝胶中药物的释放与凝胶溶蚀的相关性  116-117
    3 小结与讨论  117-118
    参考文献  118
  第二节 丹葛明目即型凝胶的眼部滞留时间与刺激性考察  118-124
    1 仪器、试药与实验动物  118-119
    2 方法与结果  119-123
      2.1 丹葛明目即型凝胶眼部滞留时间实验  119-120
        2.1.1 供试品的制备  119
        2.1.2 滞留时间的观察  119
        2.1.3 实验结果  119-120
      2.2 丹葛明目即型凝胶眼刺激性实验  120-123
        2.2.1 丹葛明目即型凝胶对家兔眼单次刺激性实验  120-122
        2.2.2 丹葛明目即型凝胶对家兔眼多次刺激性实验  122-123
    3 小结与讨论  123
    参考文献  123-124
  第三节 丹葛明目即型凝胶过敏性实验  124-127
    1 仪器、试药与实验动物  124
    2 方法与结果  124-126
      2.1 致敏接触  124
      2.2 激发接触  124-126
    3 结论  126
    参考文献  126-127
总结  127-129
致谢  129-130
个人简历  130

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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药品
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