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PLS方法应用于T细胞表位定量构效关系研究

作　者: 宋哲
导　师: 刘伟
学　校: 大连理工大学
专　业: 理论物理
关键词: 主要组织相容性复合体 抗原肽 定量构效关系 偏最小二乘法
分类号: R392
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要


T细胞是最重要的免疫细胞,它的主要功能是介导细胞免疫和调节机体的免疫功能。细胞毒性T细胞能够直接对肿瘤细胞进行特异性杀伤。要使T细胞发挥它的免疫功能,需要激活T细胞的免疫应答,使T细胞活化、增殖、分化。可是T细胞不能直接识别天然抗原,它只能识别与主要组织相容性复合体MHC分子结合、并被主要组织相容性复合体MHC分子提呈的抗原肽。本文主要研究的是能够激活细胞毒性T细胞的、在内源性抗原加工提呈途径中产生的、与主要组织相容性复合体MHCⅠ类分子结合的抗原肽。内源性抗原肽产生过程为:在抗原提呈细胞APC内部,内源性抗原与泛素结合,并被泛素带到蛋白酶体中。在蛋白酶体中,内源性抗原被加工处理、降解为抗原肽;抗原肽经过抗原相关转运蛋白TAP转运至内质网中;在内质网中,抗原肽与新生成的MHCⅠ类分子结合为抗原肽-MHC分子复合物;复合物经过高尔基体被转移至抗原提呈细胞表面,并与T细胞表面的T细胞抗原受体TCR结合,成为TCR-抗原肽-MHC分子三元体,激活T淋巴细胞免疫应答的全过程。由内源性抗原肽产生过程可知,抗原肽-MHCⅠ类分子复合体对T细胞的激活起到直接作用。因此,研究什么样的抗原肽与MHCⅠ类分子结合是十分重要的。MHCⅠ类分子是由α链（含α1、α2和α3三个结构域）和β链（β2m）组成,其中α1和α2构成Ⅰ类分子抗原结合槽。结合槽的两端是封闭的,因此能够与MHCⅠ类分子结合的抗原肽的长度受到限制,一般为8～11。在α1和α2构成的结合槽中,有6个由氨基酸残基构成的口袋（pocket A～F）。与MHCⅠ类分子结合的抗原肽相应位置的侧链会进入到这6个pocket中。而MHCⅠ类分子的这种结构就决定了什么样的抗原肽能够与之结合。不同的抗原肽与MHCⅠ类分子的结合力是不同的,在免疫学实验上用IC50值（InhibitConcentration to achieve 50%bioeffectivity）来表示这种结合亲和力的大小。MHCⅠ类分子的结合槽的氨基酸序列是不变的,因此抗原肽的氨基酸序列将决定它能否与MHCⅠ类分子结合。也就是说,抗原肽是激活T细胞免疫应答的关键,这些能够激活T细胞免疫应答的抗原肽又称为T细胞表位。因此T细胞表位的鉴定在免疫学中有十分重要的意义。实验上鉴定T细胞表位的方法是采用先合成大量的交叠肽,再通过多肽结合实验或T杀伤效应检测进行选取。这种实验方法费时费力效率低,因而有必要采用理论方法预测T细胞表位。本文基于长度为9（含有9个氨基酸）的抗原肽的模型,建立了抗原肽的二维定量构效关系模型,并用偏最小二乘法PLS对该模型求解,得到了抗原肽与MHCⅠ类分子结合亲和力预测模型。该模型的预测准确率为66.8%。通过对本模型的研究将有助于人们对MHCⅠ类分子结合抗原肽加工提呈过程的深入了解,对人们进行肿瘤疫苗设计和开发都是具有一定指导意义的。

全文目录


摘要  4-6
Abstract  6-10
引言  10-12
1 文献综述  12-23
  1.1 免疫系统及MHC Ⅰ类抗原加工提呈过程简介  12-21
    1.1.1 免疫系统简介  12-13
    1.1.2 MHC Ⅰ类分子结合抗原肽抗原加工提呈过程  13-21
  1.2 本文的研究及国际上同类研究的方法  21-23
2 样本数据的收集过程  23-29
3 模型的建立及评估  29-33
  3.1 定量构效关系简介  29-30
    3.1.1 二维定量构效关系2D-QSAR  29-30
    3.1.2 三维定量构效关系3D-QSAR  30
  3.2 抗原肽的二维定量构效关系模型  30-32
  3.3 模型的评估指标  32-33
4 多元统计分析方法  33-46
  4.1 多元统计分析介绍  33
  4.2 主成分分析  33-40
    4.2.1 主成分分析简介  33-38
    4.2.2 主成分数的选取  38-40
  4.3 主成分回归  40
  4.4 偏最小二乘法  40-46
5 结果和讨论  46-54
  5.1 结果  46-50
    5.1.1 PRESS方法确定主成分个数  46
    5.1.2 求出回归系数  46-49
    5.1.3 模型评估结果  49-50
  5.2 讨论  50-54
结论  54-55
参考文献  55-57
攻读硕士学位期间发表学术论文情况  57-58
致谢  58-59

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中图分类: > 医药、卫生 > 基础医学 > 医学免疫学
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