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利莫那班的合成工艺研究

作　者: 陈和平
导　师: 魏运洋
学　校: 南京理工大学
专　业: 应用化学
关键词: 肥胖液溴对氯苯丙酮利莫那班
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

研究了以对氯苯丙酮为起始原料合成利莫那班的工艺。乙酸中用液溴溴化对氯苯丙酮得到α-溴代对氯苯丙酮，收率98％。氢化钠存在下，α-溴代对氯苯丙酮与乙酰乙酸乙酯在四氢呋喃中反应，生成2-乙酰基-3-(4-氯苯甲酰基)丁酸乙酯，收率75％。2-乙酰基-3-(4-氯苯甲酰基)丁酸乙酯与2，4-二氯苯胺重氮盐在乙醇中0℃下环化生成5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，水解得到相应的羧酸，收率56％，再与草酰氯反应得到相应的酰氯。酰氯与1-氨哌啶在三乙胺存在下缩合生成目标产物利莫那班，产率64％。通过核磁共振和红外分析确定了中间体和产物的结构。研究了温度、反应时间，溶剂用量及反应物用量等工艺参数对反应收率和产物纯度的影响。通过优化反应条件，总产率达到25％，较文献报道的12％的总收率有明显提高。根据实验结果，讨论了各步反应的机理。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-8
1 引言  8-15
  1.1 选题的背景及意义  8-11
    1.1.1 肥胖症及其危害  8
    1.1.2 大麻素受体1与肥胖症  8-9
    1.1.3 大麻素受体1阻断剂与减肥  9-10
    1.1.4 大麻素受体1阻断剂的其它作用  10-11
  1.2 文献报道的几种利莫那班的合成路线  11-14
    1.2.1 LiHMDS法  11-12
    1.2.2 TMSCL法  12-13
    1.2.3 液溴法  13-14
  1.3 本课题研究方案及目标  14-15
2 实验部分  15-21
  实验仪器如下  15
  2.1 4-氯苯丙酮的溴化  15-16
    2.1.1 反应路线  15
    2.1.2 反应试剂  15
    2.1.3 实验步骤  15-16
  2.2 α-溴代对氯苯丙酮与乙酰乙酸乙酯的亲核取代  16-17
    2.2.1 反应路线  16
    2.2.2 反应试剂  16
    2.2.3 实验步骤  16-17
    2.2.4 硅胶柱层析的操作  17
  2.3 5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸的合成  17-18
    2.3.1 反应路线  17-18
    2.3.2 反应试剂  18
    2.3.3 反应步骤  18
  2.4 2,4-二氯苯胺重氮盐的制备  18-19
    2.4.1 反应路线  18
    2.4.2 反应试剂  18
    2.4.3 反应步骤  18-19
  2.5 N-(哌啶)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(利莫那班)的合成  19-21
    2.5.1 反应路线  19
    2.5.2 反应试剂  19
    2.5.3 反应步骤  19-21
3 结果与讨论  21-43
  3.1 对氯苯丙酮的溴化  21-25
    3.1.1 对氯苯丙酮与液溴物质的量比对反应的影响  21
    3.1.2 液溴滴加时间对反应的影响  21-22
    3.1.3 温度对反应的影响  22-23
    3.1.4 溴代反应的机理讨论  23-24
    3.1.5 产物α-溴代对氯苯丙酮的结构表征  24-25
  3.2 α-溴代对氯苯丙酮与乙酰乙酸乙酯的亲核取代  25-30
    3.2.1 四氢呋喃用量对反应的影响  25
    3.2.2 回流时间对反应的影响  25-26
    3.2.3 乙酰乙酸乙酯用量对反应的影响  26
    3.2.4 非对映异构体的表征  26-27
    3.2.5 亲核取代反应机理讨论  27-29
    3.2.6 第二步产物的结果表征  29-30
  3.3 5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸的合成  30-34
    3.3.1 加水量对反应的影响  30-31
    3.3.2 环化反应的机理讨论  31-33
    3.3.3 第三步产物的结果表征  33-34
  3.4 N-(哌啶)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-酰胺(利莫那班)的合成  34-41
    3.4.1 二氯甲烷用量对反应的影响  34-35
    3.4.2 三乙胺用量对反应的影响  35-36
    3.4.3 蒸除二氯甲烷与否对反应的影响  36
    3.4.4 采用重结晶法提纯产物  36-37
    3.4.5 反应机理讨论  37-38
    3.4.6 产物利莫那班的结果表征  38-41
  3.5 改进合成路线的尝试  41-43
结论  43-44
致谢  44-45
参考文献  45-49
附录  49-53

利莫那班的合成工艺研究

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