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红霉素的结构修饰及生物活性研究

作　者: 张传良
导　师: 张为革
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: 红霉素衍生物合成抗肿瘤活性
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

红霉素是目前临床上常用的大环内酯类抗菌药物，它的使用已有五十余年的历史。经过长期的临床实践和系统的药理研究人们发现，红霉素等大环内酯类抗生素除具有抗菌活性外，还表现出促进消化道运动活性、抗炎活性以及拮抗黄体生成素释放激素活性。另外，人们发现红霉素及其衍生物在肿瘤治疗方面起到积极的作用。在以往的研究中，我们曾发现了具有独特结构类型的红霉素衍生物的二聚物并且随后的药理实验证实它具有一定的抗肿瘤活性。以此为基础，通过对3位cladinose、6位羟基和9位羰基的结构修饰，共设计合成了15个结构新颖的“不对称”大环内酯二聚物。参照文献方法完成了各种红霉素衍生物的3′-位二甲氨基单去甲基化产物（3-4～3-13）的合成。以克拉霉素3′-位N上单去甲基化产物、罗红霉素3′-位N上单去甲基化产物等中间体为原料，与过量的1-溴-2-氯乙烷反应即可获得目标化合物ZCL-201～ZCL-206；以红霉素3′-位N上单去甲基化产物、克拉霉素3′-位N上单去甲基化产物、罗红霉素3′-位N上单去甲基化产物和（9S）-羟基红霉素3′-位N上单去甲基化产物等中间体为原料，与过量的反式1，4-二溴-2-丁烯反应即可获得目标化合物ZCL-401～ZCL-406；以克拉霉素3′-位N上单去甲基化产物、罗红霉素3′-位N上单去甲基化产物和罗红霉素去甲去糖产物为原料，以氯乙酰氯为酰基化试剂，制备了目标化合物ZCL-501～ZCL-503。利用MS、¹H-NMR和¹³C-NMR等仪器分析方法确定了15个目标化合物的化学结构，并对部分化合物的¹³C-NMR数据进行了简单的归纳和分析。在体外活性测试过程中，选用了人T淋巴细胞白血病细胞株，并利用四甲基偶氮唑盐（MTT）比色法测定了部分化合物的体外抗肿瘤活性。药理试验结果表明，红霉素等大环内酯类抗生素对人T淋巴细胞白血病细胞的增殖具有微弱的抑制作用。

全文目录

中文摘要  9-10
英文摘要  10-11
第一章前言  11-17
  1.1 红霉素衍生物抗菌活性研究  11-14
  1.2 红霉素衍生物促进消化道运动活性研究  14
  1.3 红霉素衍生物抗炎活性研究  14-15
  1.4 红霉素衍生物其它活性研究  15-17
第二章目标化合物的设计  17-23
  2.1 两碳连接的二聚物的设计  17-20
  2.2 丁烯链连接的二聚物的设计  20-21
  2.3 含有羰基的两碳连接的二聚物的设计  21-23
第三章目标化合物的合成  23-32
  3.1 重要中间体的合成  23-25
  3.2 大环内酯二聚物的合成  25-27
  3.3 目标化合物的结构鉴定  27-32
第四章抗肿瘤活性研究  32-35
  4.1 实验原理  32
  4.2 实验方法  32-33
  4.3 实验结果  33
  4.4 结论  33-35
第五章实验部分  35-41
  5.1 中间体的制备  35-37
  5.2 目标化合物的制备  37-41
第六章结论  41-42
参考文献  42-45
硕士在读期间发表文章  45-46
致谢  46-47
附图  47-69

红霉素的结构修饰及生物活性研究

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