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一类组蛋白去乙酰酶抑制剂抗癌药物的合成与分析

作　者: 李伯玉
导　师: 李志良；李志斌
学　校: 重庆大学
专　业: 分析化学
关键词: 组蛋白去乙酰酶抑制剂苯甲酰胺衍生物活性酸酐活性酰基咪唑胺抗癌生物活性
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2003年
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内容摘要

组蛋白通常以复合物形式参与遗传信息转录激活和转录抑制，是重要癌变靶标，通常以乙酰化和去乙酰化两形式存在。组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰化酶(HAT)引发并与转录激活有关；相反组蛋白去乙酰化由组蛋白去乙酰酶(HDAC)催化并与转录抑制有关。抑制组蛋白去乙酰酶便成为一种新颖干扰细胞周期控制方法，故组蛋白去乙酰酶抑制剂对治疗细胞增生疾病如癌症很有潜力。迄今已报道许多类型HDAC抑制剂如丁酸钠，Trichostain A和Trapoxin等，具诱发癌细胞系分化作用进而抑制癌细胞增生。本论文以开发新颖的组蛋白去乙酰酶抑制剂类抗癌药物为主线，依据先导物MS-275设计了四个系列的苯甲酰胺衍生物，设计了酶结合区内不同芳基取代、芳环上不同电性取代，酶抑制活性区内不同活性官能团取代等。经结构简化、筛选设计并合成分析了四系列苯甲酰胺类衍生物，深入讨论分子结构与HDAC抑制性和诱变细胞功能活性之间的关系。主要内容及结论说明如下：第一部分为苯甲酰胺衍生物合成与分析。前三系列以芳甲醇为起始原料，与1,1’-碳酰二咪唑在0~10℃温度下搅拌反应得到酰基咪唑胺活性中间体，再与胺交换制得4-[N-(取代芳基－甲氧基碳酰基)-氨甲基]苯甲酸中间体，收率60～84.1%。继与氯甲酸已酯及三乙胺在0~5℃温度下搅拌反应得活性酸酐中间体或与1,1’-碳酰二咪唑在0~10℃下搅拌反应制活性酰基咪唑胺中间体；两种活性中间体都可不经分离直接分别与邻苯二胺或邻氟苯胺或1,2-二氨基环己烷在室温条件下反应约10h，经硅胶色谱柱分离制得目标产物，收率在18-59％。通过质谱、紫外光谱、红外光谱及核磁共振氢谱对新合成化合物结构进行分析鉴定。第四系列则经三步反应得到：首先采用克努文反应生成丙稀酸衍生物，后两步类同前三系列合成。第二部分为分子结构与生物活性的构效关系分析。结构与活性关系研究发现在酶抑制区内活性官能团2’-氨基苯基被2’-氟苯基或2’-氨基环己烷基取代后导致抑制活性降低和丧失，表明2’-氨基苯基在酶抑制区的活性点部位起氢键或其它电性作用，该基团是产生抑制活性的必需条件。在疏水区芳基上取代基的电子效应对HDAC抑制活性影响甚小；大多数化合物在细胞中诱发组蛋白乙酰化能力与之对酶抑制活性能力密切相关。在此类苯甲酰胺类衍生物中，系列四中N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-丙烯酰基)氨甲基]苯甲酰胺表现出很好的离体HDAC抑制活性和多种癌细胞杀伤活性，选作深入开发。

全文目录

中文摘要  4-5
英文摘要  5-11
1 绪论  11-23
  1．1 概论  11-19
    1．1．1 组蛋白去乙酰化相关酶的研究与进展  11-16
    1．1．2 组蛋白去乙酰酶抑制剂  16-19
  1．2 目标化合物的分子设计与合成路线  19-23
    1．2．1 目标化合物的分子设计  19-21
    1．2．2 合成路线的选择  21-23
2 芳甲酰胺衍生物1的合成与生物活性  23-40
  2．1 酰化反应原理与方法  23-25
    2．1．1 酰化反应的原理  23-24
    2．1．2 常用酰化试剂  24-25
  2．2 系列Ⅰ目标化合物的合成路线  25-27
    2．2．1 中间体芳甲酸的合成  26
    2．2．2 芳甲酰胺衍生物1的合成  26-27
  2．3 实验部分  27-32
    2．3．1 试验仪器  27
    2．3．2 反应试剂  27-28
    2．3．3 系列Ⅰ目标化合物的制备  28-32
  2．4 系列Ⅰ目标化合物的生物活性测定  32-34
    2．4．1 组蛋白去乙酰酶抑制活性测定  32
    2．4．2 细胞杀伤活性测定  32-33
    2．4．3 芳甲酰胺衍生物1的生物活性测试结果  33-34
  2．5 结果与讨论  34-40
    2．5．1 系列Ⅰ目标化合物的结构确证  34-38
    2．5．2 系列Ⅰ目标化合物的生物活性与结构关系  38-40
3 芳甲酰胺衍生物2的合成与生物活性  40-51
  3．1 系列Ⅱ目标化合物的合成路线  40-41
    3．1．1 中间体芳甲酸的合成  40
    3．1．2 芳甲酰胺衍生物2的合成  40-41
  3．2 实验部分  41-45
    3．2．1 实验仪器  41
    3．2．2 反应试剂  41-42
    3．2．3 系列Ⅱ目标化合物的制备  42-45
  3．3 系列Ⅱ目标化合物的生物活性测定  45-46
    3．3．1 芳甲酰胺衍生物2的生物活性测试结果  45-46
  3．4 结果与讨论  46-51
    3．4．1 系列Ⅱ目标化合物的结构确证  46-49
    3．4．2 系列Ⅱ目标化合物的生物活性与结构关系  49-51
4 芳甲酰胺衍生物3的合成与生物活性  51-61
  4．1 系列Ⅲ目标化合物的合成路线  51-52
    4．1．1 中间体芳甲酸的合成  51
    4．1．2 芳甲酰环己胺衍生物3的合成  51-52
  4．2 实验部分  52-56
    4．2．1 实验仪器  52
    4．2．2 反应试剂  52-53
    4．2．3 系列Ⅲ目标化合物的制备  53-56
  4．3 系列Ⅲ目标化合物的生物活性测定  56-57
    4．3．1 芳甲酰胺衍生物3的生物活性测试结果  56-57
  4．4 结果与讨论  57-61
    4．4．1 系列Ⅲ目标化合物的结构确证  57-61
    4．4．2 系列Ⅲ目标化合物的生物活性与结构关系  61
5 芳甲酰胺衍生物4的合成与生物活性  61-70
  5．1 系列Ⅳ目标化合物的合成路线  62
  5．2 实验部分  62-65
    5．2．1 实验仪器  62-63
    5．2．2 反应试剂  63
    5．2．3 系列Ⅳ目标化合物的制备  63-65
  5．3 系列Ⅳ目标化合物的生物活性测定  65
    5．3．1 芳甲酰胺衍生物4的生物活性测试结果  65
  5．4 结果与讨论  65-70
    5．4．1 目标化合物的结构确证  65-69
    5．4．2 系列Ⅳ目标化合物的生物活性与结构关系  69-70
6 总结与展望  70-72
致谢  72-73
参考文献  73-77
附录  77
  A．元素和HPLC分析结果  77
  B．硕士期间发表的部分相关论文  77

一类组蛋白去乙酰酶抑制剂抗癌药物的合成与分析

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