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几种抗肿瘤药物经脑室给药神经毒性的实验观察

作　者: 兰世杰
导　师: 孙伟建
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 肿瘤学
关键词: 侧脑室注射抗肿瘤药物神经毒性小鼠
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

经脑脊液途径给予抗肿瘤药是防治恶性肿瘤经脑脊液转移播散的有效方法，目前临床上经此途径应用的药物很有限。药物神经毒性的大小是判断其能否经脑脊液途径应用的首要问题，而关于经此途径给药研究抗肿瘤药物神经毒性大小的报道尚少。目的：通过动物实验对临床常用的几种抗肿瘤药物经脑脊液途径给药的神经毒性反应进行观察分析，初步评价其神经毒性的大小，为今后的临床应用提供实验依据。方法：采用小鼠侧脑室注射的方法，分别对甲氨喋呤（MTX）、长春新碱（VCR）、阿霉素（ADM）、卡莫司汀（BCNU）、顺铂（DDP）、卡铂（CBP）、拓扑替康（TPT）及替尼泊甙（VM-26）进行毒性实验研究。各药物的实验组均分为低、中、高3个剂量组，分别使小鼠脑脊液中药物终浓度达到半数抑制浓度(IC₅₀)的1、2、4倍；对照组给予同等容积的生理盐水。给药后1周内观察记录小鼠癫痫发作和运动功能障碍等行为学改变情况，分别在给药后第3天和第7天对各组动物进行转杆实验以评价其平衡协调能力，第4天开始进行Morris水迷宫实验以评价小鼠的空间认知能力，在给药后第3天和第7天进行转杆实验后各组取小鼠制备脑组织切片进行病理学检查。结果：1．给予MTX、BCNU和TPT的各剂量组动物均无癫痫发作及运动功能障碍表现，转杆实验、水迷宫实验、病理学检查也无阳性结果发现。2．给予VCR的各剂量组动物均出现不同程度的癫痫发作和运动功能障碍，转杆实验结果表明动物平衡能力下降；中剂量组动物水迷宫实验示动物的空间认知能力受损；高剂量组动物的病理学检查可见神经元变性坏死和血管扩张充血。3．给予ADM的实验动物除低剂量组未出现癫痫发作外，其余表现和实验结果均与VCR相似。4．给予DDP的各剂量组动物均出现癫痫发作，转杆实验结果表明动物平衡能力下降；高剂量组动物出现运动功能障碍。5．给予CBP的动物均出现癫痫发作，水迷宫实验显示高剂量组动物的空间认知能力受损。6．给予VM-26的高剂量组动物出现运动功能障碍，转杆实验结果表明动物平衡能力下降。第3天高剂量组小鼠大脑组织切片可见血管扩张充血。结论：1．经脑脊液途径给予抗肿瘤药物的神经毒性呈剂量相关性。2．给予MTX的高剂量组动物未出现明显神经毒性反应，而给予VCR的低剂量组动物即表现出明显的神经毒性反应，验证了前者神经毒性小，后者神经毒性大，说明本实验模型结果可靠。3．给予ADM、DDP和CBP的实验动物均在低剂量给药时即出现神经毒性反应，提示这几种药物神经毒性较大，不建议将其用于经脑脊液途径给药；给予VM-26的实验动物在高剂量条件下出现神经毒性反应，但在低、中剂量组未见明显毒性反应，说明在控制药物剂量的前提下，可考虑用于经脑脊液途径给药，但需做药效学等进一步实验研究。4．给予BCNU和TPT的各剂量组动物均未出现明显的神经毒性反应，提示这两种药物的神经毒性较小，对于其经脑脊液途径的应用需行进一步的临床研究。

全文目录

中文摘要  4-6
英文摘要  6-9
前言  9-11
正文几种抗肿瘤药物经脑室给药神经毒性的实验观察  11-33
  材料  11-12
  方法  12-16
  结果  16-26
  讨论  26-33
总结  33-34
参考文献  34-38
英文缩略语  38-39
文献综述抗肿瘤药物经脑脊液途径给药的研究进展  39-46
附图  46-49
致谢  49

几种抗肿瘤药物经脑室给药神经毒性的实验观察

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