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抗抑郁药盐酸舍曲林的合成工艺研究

作　者: 何宝库
导　师: 刘勇健
学　校: 苏州科技学院
专　业: 应用化学
关键词: 抗抑郁舍曲林合成
分类号: TQ463.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

舍曲林是选择性5-羟色胺再吸收抑制剂中的一种,由美国辉瑞公司在20世纪90年代初开发上市,能帮助提高机体的能力,有效地减轻病人的抑郁症状,包括烦躁情绪,并能减轻持续性的疲劳症状以及焦虑状态。盐酸舍曲林作为一种新型的抗抑郁药物,正在临床上受到越来越多人的青睐。本文以邻二氯苯与1-萘酚为原料,以无水三氯化铝为催化剂,经过傅克反应得到舍曲林的重要中间体4-(3,4-二氯苯基)-l-萘满酮,再与甲胺的醇溶液进行缩合得到舍曲林亚胺,经过还原得到顺式舍曲林,再以D-(-)扁桃酸为手性拆分剂进行旋光拆分,成盐得到具有药学活性的顺式右旋舍曲林盐酸盐。在合成中间体4-(3,4-二氯苯基)-l-萘满酮时,本文以反应物之一的邻二氯苯直接为反应溶剂,并采用单因素实验法和正交实验法确定最佳实验条件。在舍曲林亚胺的合成中,本文参考其他资料,并根据反应原理,加入甲酸作为催化剂,加速了反应的进行。在对舍曲林亚胺还原时,本文选择了几种不同的还原方法,对比了硼氢化钠为催化剂,丙二酰氧基硼氢化钠介入的还原,钯碳为催化剂的加氢还原,结果表明钯碳为催化剂加氢还原效果最佳,在常压下即可以完成对舍曲林亚胺的还原。反应过程中以TLC跟踪反应,所得的中间体和最终产物的结构以红外光谱,核磁共振,熔点确认。本工艺总产率超过20%, [α]20D =+38.3(C=2.0甲醇),手性柱:99%以上。未造成严重污染,成本较低,操作安全,具有放大生产的可行性。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-10
第一章绪论  10-21
  1.1 抑郁症简介  10-13
    1.1.1 抑郁症现状  10
    1.1.2 抑郁症的病因及发病机制  10-13
  1.2 抑郁症的治疗方法  13-19
    1.2.1 抗抑郁药物及其种类  14-19
  1.3 抗抑郁药物盐酸舍曲林  19-20
  1.4 实验研究的目的与意义  20-21
第二章合成路线的选择  21-31
  2.1 不对称合成  21-23
  2.2 常规的化学合成-分离法  23-26
    2.2.1 以4-(3,4-二氯苯基)-1-萘满酮为中间体的合成  23-24
    2.2.2 其他的化学合成-分离法  24-26
  2.3 引入手性源的化学合成  26-29
  2.4 实验试剂与仪器  29-31
    2.4.1 实验试剂  29-30
    2.4.2 实验仪器  30-31
第三章中间体4-(3,4-二氯苯基)-1-萘满酮的合成  31-39
  3.1 合成路线  31
  3.2 实验步骤  31
  3.3 合成工艺的优化  31-36
    3.3.1 单因素实验  31-34
    3.3.2 正交实验  34-36
  3.4 产物结构的确认  36-37
    3.4.1 熔点测定  36
    3.4.2 红外光谱  36
    3.4.3 ~4H 核磁共振光谱  36-37
    3.4.4 HPLC 谱图  37
  3.5 本章小结  37-39
第四章 Cis-舍曲林盐酸盐的合成  39-48
  4.1 舍曲林亚胺的制备  39-41
    4.1.1 反应机理  39
    4.1.2 实验步骤  39
    4.1.3 合成工艺的优化  39-41
  4.2 舍曲林亚胺的还原与成盐  41-45
    4.2.1 丙二酰氧基硼氢化钠还原法  42
    4.2.2 硼氢化钠还原法  42-44
    4.2.3 催化氢化法  44-45
  4.3 产物结构的确认  45-46
    4.3.1 熔点测定  45
    4.3.2 红外光谱  45-46
  4.4 本章小结  46-48
第五章 Cis-1S,4S-舍曲林扁桃酸盐的合成  48-57
  5.1 舍曲林的拆分方法  48-52
    5.1.1 高效毛细管电泳(HPCE)法拆分  49-50
    5.1.2 液相色谱法拆分  50-51
    5.1.3 化学法拆分  51-52
  5.2 实验步骤  52-53
  5.3 合成工艺的优化  53-55
    5.3.1 Cis-舍曲林盐酸盐的水解条件  53
    5.3.2 反应温度的确定  53-54
    5.3.3 反应时间的确定  54
    5.3.4 最佳反应条件的重现性实验  54-55
  5.4 产物的结构确认  55
    5.4.1 熔点测定  55
    5.4.2 红外光谱  55
  5.5 本章小结  55-57
第六章 Cis-1S,4S-舍曲林盐酸盐的合成  57-61
  6.1 实验步骤  57
  6.2 合成工艺的优化  57-59
    6.2.1 Cis-1S,4S-舍曲林扁桃酸盐的水解条件  57
    6.2.2 反应温度的确定  57-58
    6.2.3 反应时间的确定  58
    6.2.4 最佳反应条件的重现性实验  58-59
  6.3 产物结构确认  59-60
    6.3.1 熔点测定  59
    6.3.2 ~4HNMR 核磁共振光谱  59-60
    6.3.3 毛细管电泳  60
  6.4 本章小结  60-61
第七章结论  61-63
参考文献  63-67
致谢  67-68
作者简历  68-69
详细摘要  69-70

抗抑郁药盐酸舍曲林的合成工艺研究

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