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血管紧张素转化酶抑制剂—盐酸喹那普利的合成新工艺研究

作　者: 尹延柏
导　师: 唐林生
学　校: 青岛科技大学
专　业: 化学工艺
关键词: 血管紧张素转化酶抑制剂盐酸喹那普利合成新工艺
分类号: TQ463.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

盐酸喹那普利具有优良的降压效果，同时还具有毒副作用小、对肾血管型高血压疗效好、兼有降血脂作用等特点。其卓著的临床疗效已使其成为新一代血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的重要品种。盐酸喹那普利的合成路线很多，但都存在着合成工艺路线长、成本高、污染重、难以工业化等缺点。因此，寻找低成本、低污染、易于工业化的盐酸喹那普利合成新工艺具有重要意义。本文参考国内外文献资料，确定了如下合成路线：以苯乙酮和乙醛酸为原料合成3-苯甲酰基丙烯酸乙酯；该酯通过与L-丙氨酸苄酯加成及加氢合成N-[(1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)]-L-丙氨酸(NEPA)；经三光气活化的NEPA与1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯缩合生成2-[2-[[1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸苄酯，再加氢脱苄制备盐酸喹那普利。由乙醛酸和苯乙酮合成3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的较佳条件是：n(苯乙酮)：n(乙醛酸)：n(乙醇)：n(催化剂)=1.00：1.25：5.07：0.02，酯化温度为85℃，酯化时间为3h，脱水温度为120℃，脱水时间为9h。在该条件下，3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的收率为78.2％，质量分数为91.07％。该合成方法与顺酐法相比较，具有易于工业化、环境友好、合成成本低等优点。 3．苯甲酰基丙烯酸乙酯和L-丙氨酸苄酯加成的较佳条件为：n(3-苯甲酰基丙烯酸乙酯)：n(L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐)：n(三乙胺)=1.0：1.0：1.2，反应时间为32h，反应温度为15℃。在该条件下，产品的收率为51.1％。该苄酯加氢的较佳反应条件为：10％Pd-C用量为4.0g／0.10mol苄酯，反应温度为25℃，压力为1.2MPa，反应时间为72h。在此条件下，NEPA收率为80.8％。采用三光气活化NEPA生成N-[(1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐的较佳条件为：n(NEPA)：n(三光气)=1.0：1.3，回流反应30h。在该条件下，N-羧酸酐的收率为92.7％。N-羧酸酐与1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯缩合的较佳条件为：反应时间为6h，反应温度为20℃，n(N-羧酸酐)：n(S-TIC苄酯)=1.0：1.1，在此条件下产品收率为89.0％。该苄酯加氢脱苄的较佳条件为：10％Pd-C用量为3.2g／0.01mol苄酯，反应时间为72h。在该条件下产品收率为69.5％。采用三光气活化具有成本低、操作安全、合成收率高等优点。盐酸喹那普利对苯乙酮的总收率为18.5％，产品质量分数为99.3％，

全文目录

摘要  5-7
Abstract  7-9
0 前言  9-11
1 文献综述  11-25
  1.1 血管紧张素转化酶抑制剂  11-15
    1.1.1 血管紧张素转化酶抑制剂分类及发展  11-14
    1.1.2 作用机制及临床应用  14-15
  1.2 盐酸喹那普利  15-16
  1.3 羧酸类血管紧张素转化酶抑制剂合成路线综述  16-23
    1.3.1 合成路线一  17-18
    1.3.2 合成路线二  18-23
  1.4 盐酸喹那普利合成路线的选择  23-25
2 实验方法  25-30
  2.1 实验原料  25-26
  2.2 测试仪器和设备  26
  2.3 实验过程  26-30
    2.3.1 3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的合成  26-28
    2.3.2 N-(1-S-乙氧羰基-3-酮基-3-苯丙基)-L-丙氨酸苄酯的合成  28
    2.3.3 N-[(1-(S)-乙氧羰基3-苯丙基)]-L-丙氨酸(NEPA)的合成  28
    2.3.4 N-羧酸酐的合成  28
    2.3.5 马来酸盐的合成  28-29
    2.3.6 马来酸盐的氢解脱苄  29-30
3 结果与讨论  30-78
  3.1 3-苯甲酰基丙烯酸乙酯(Ⅰ)的合成  30-50
    3.1.1 3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的含量分析及结构鉴定  30-35
    3.1.2 顺酐法  35-42
    3.1.3 苯乙酮法  42-48
    3.1.4 3-苯甲酰基丙烯酸乙酯合成小结  48-50
  3.2 N-(1-S-乙氧羰基-3-酮基-3-苯丙基)-L-丙氨酸苄酯的合成  50-59
    3.2.1 L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐的合成  50-54
    3.2.2 N-(1-S-乙氧羰基-3-酮基-3-苯丙基)-L-丙氨酸苄酯的合成  54-59
      3.2.2.1 正交实验  54-55
      3.2.2.2 三乙胺用量的影响  55
      3.2.2.3 反应时间的影响  55-56
      3.2.2.4 反应温度的影响  56
      3.2.2.5 结构鉴定  56-58
      3.2.2.6 N-(1-S-乙氧羰基-3-酮基-3-苯丙基)-L-丙氨酸苄酯合成小结  58-59
  3.3 NEPA的合成  59-64
    3.3.1 催化剂用量的影响  59
    3.3.2 反应时间的影响  59-60
    3.3.3 溶剂用量的影响  60-61
    3.3.4 反应温度的影响  61
    3.3.5 催化剂的循环使用  61-62
    3.3.6 NEPA的含量分析和结构鉴定  62-64
    3.3.7 NEPA合成小结  64
  3.4 N-羧酸酐的合成  64-66
    3.4.1 反应时间的影响  65
    3.4.2 物料配比对反应的影响  65
    3.4.3 N-羧酸酐合成小结  65-66
  3.5 马来酸盐的合成  66-71
    3.5.1 S-TIC苄酯对甲苯磺酸盐的合成  66-68
    3.5.2 马来酸盐的合成  68-70
    3.5.3 马来酸盐合成小结  70-71
  3.6 马来酸盐的氢解脱苄  71-78
    3.6.1 反应时间的影响  71
    3.6.2 Pd-C催化剂用量的影响  71
    3.6.3 反应温度的影响  71-72
    3.6.4 Pd-C催化剂的循环使用  72
    3.6.5 盐酸喹那普利含量分析和结构鉴定  72-77
    3.6.6 马来酸盐的氢解脱苄小结  77-78
4 结论  78-80
参考文献  80-83
致谢  83-84
攻读学位期间发表的学术论文  84-85
独创性声明  85
关于论文使用授权的说明  85

血管紧张素转化酶抑制剂—盐酸喹那普利的合成新工艺研究

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