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缺血再灌通过内质网应激诱导大鼠海马tau蛋白过度磷酸化

作　者: 刘赞朝
导　师: 田青
学　校: 华中科技大学
专　业: 病理学与病理生理学
关键词: 缺血再灌内质网应激 tau 老年性痴呆 PBA
分类号: R749.16
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

老年性痴呆症(Alzhermer’s Disease, AD)是最常见的神经退行性病,占成人痴呆症的60%。AD患者临床症状主要表现为认知障碍、学习记忆力降低等,它的两大神经病理学特征是神经元内大量纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)聚积及神经细胞间的大量老年斑(senile plaques,SP)沉积。其中神经纤维缠结(NFTs)主要由过度磷酸化的tau蛋白形成。Tau蛋白是微管相关蛋白,过度磷酸化后则失去了其促进微管组装、维持轴突运输等生物学功能。AD病人的痴呆程度和过度磷酸化的tau蛋白所形成的NFTs的数量密切相关。Tau蛋白磷酸化受蛋白激酶和磷酸酯酶的共同调节,其中糖原合酶激酶-3β(Glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)和蛋白磷酸酯酶2A(Protein phosphatase 2A,PP2A)是参与AD样tau蛋白过度磷酸化的重要激酶和酯酶。缺血再灌是脑损伤过程中常见的重要病理生理过程之一,有学者提出AD的“缺血-再灌注”发病学说,认为缺血再灌是散发性AD发病的重要的病理生理过程。但有关缺血再灌诱发AD的分子机制仍不清楚。缺血再灌可引起神经细胞的应激反应,如内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ER Stress)。GRP78/Bip作为内质网固有分子伴侣,在ER应激时表达增高,是ER应激的标记物。研究发现AD病人脑中有着明显的ER应激和Bip的表达增加。缺血或缺血再灌能否通过ER应激影响tau蛋白磷酸化水平的改变,有待证实。ER应激可激活P38、JNK,二者是重要的应激诱导的激酶(stress induced kinase)。为研究缺血再灌与AD样tau蛋白过度磷酸化的关系,本实验以SD大鼠为研究对象,利用双侧颈动脉夹闭法复制脑缺血动物模型,观察大鼠脑缺血20min、缺血20min再灌不同时间(1d、3d、5d)的海马tau蛋白磷酸化水平的变化,GSK-3β、PP2A表达及活性的变化,P38、JNK表达及活性的变化。结果发现缺血20min后再灌可诱导大鼠海马tau蛋白在Ser396、Ser404、Ser198/199/202位点磷酸化水平显著增高;Bip表达水平在缺血20min及缺血20min后再灌不同时间(1d、3d、5d)均显著增高;缺血及缺血再灌对P38、JNK、GSK3β、PP2A催化亚基(PP2Ac)表达无明显影响; P38磷酸化水平在缺血及缺血再灌后显著增高,JNK磷酸化水平无显著变化;GSK3βSer9位点磷酸化水平在缺血20min再灌3d、5d显著降低,Tyr216位点磷酸化水平在缺血及缺血再灌后均显著增高;PP2Ac Tyr307位点磷酸化在缺血20min后再灌不同时间(1d、3d、5d)均显著增高。为进一步明确ER应激在缺血再灌诱导的tau蛋白过度磷酸化中的关键作用,我们将ER应激抑制剂—PBA补充给缺血再灌大鼠,发现PBA可显著降低缺血再灌引起的Bip表达水平的增加以及tau蛋白在Ser396、Ser404、Ser198/199/202位点磷酸化水平的增加。上述结果初步证实缺血再灌可以引起ER应激,激活P38、GSK-3β、抑制PP2A,进而使tau发生过度磷酸化。

全文目录

中文摘要  5-7
英文摘要  7-9
前言  9-11
材料和方法  11-19
结果  19-35
讨论  35-38
小结  38
创新点  38-39
参考文献  39-44
综述  44-55
  参考文献  50-55
致谢  55-56

缺血再灌通过内质网应激诱导大鼠海马tau蛋白过度磷酸化

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