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手性小分子焓对作用的溶剂效应及两种药物与HSA的相互作用

作　者: 张贺娟
导　师: 胡新根
学　校: 温州大学
专　业: 物理化学
关键词: 等温滴定微量热法 手性小分子 人血清白蛋白 药物分子
分类号: O621.25
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
下　载: 54次
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内容摘要


小分子物质与蛋白质相互作用是生物调控的分子基础,对于理解生物调控过程机制具有重要意义。氨基酸、小肽及其衍生物等作为蛋白质结构与功能关系研究的模型化合物,由于可以提供有关溶质—溶剂和溶质—溶质相互作用及分子内长程相互作用的重要信息,以及有助于揭示这些非键性质的分子间相互作用在蛋白质折叠中所扮演的关键角色,引起了生物物理化学工作者的浓厚兴趣。本论文主要内容由以下四大部分组成:第一部分,选择具有典型疏水和亲水侧基的氨基酸（L-丙氨酸和L-丝氨酸）为研究对象,利用等温滴定微量热法（ITC）测定其在纯水以及分别在不同质量分数的DMSO-H2O和DMF-H2O混合溶剂中的稀释焓,根据McMillan-Mayer统计热力学理论计算得到两种L-氨基酸在溶液中的同系焓对作用系数（hxx）,通过分析焓对作用系数与溶剂组成变化的关系,探讨溶液中溶质—溶质或溶质—溶剂相互作用的方式及溶剂结构变化对焓对相互作用的影响规律。第二部分,选择手性的脂肪族一元醇,R-2-丁醇和S-2-丁醇（单手性中心）,以及手性的脂肪族二元醇,（2R,4R）-（-）-2,4-二戊醇和（2S,4S）-（+）-2,4-二戊醇（双手性中心）为研究对象,利用等温滴定微量热法测定其在纯H2O、甲醇、乙醇以及在两种不同质量分数的尿素-H2O混合溶剂中的稀释焓。第三部分,选取水溶性蛋白质人血清白蛋白（HSA）和药物小分子心得安为研究对象,用等温滴定微量热法测定体系相互作用的结合常数、结合焓、结合熵以及相互作用的位点数等热力学参数,并用“双位点键合”模型模拟研究HSA与心得安相互作用的机理,探讨相互作用的方式。第四部分,选取水溶性蛋白质人血清白蛋白（HSA）和染料小分子茜素为研究对象,结合荧光光谱法和分子对接模拟计算方法研究了茜素与HSA体系的相互作用。同时,依据Stern-Volmer方程和Van’t Hoff方程分别求得了298 K和302 K下的表观结合常数和相互作用的其它热力学参数。而分子模拟计算研究表明,茜素主要以疏水作用力与HSA结合;作用位点在人血清蛋白的Sudlow’s siteⅠB,相互作用能为-23.557 kJ/mol;蛋白质骨架中的芳香族氨基酸,包括Tyr161、Phe149、Phe157以及His146等均处于相互作用的疏水笼中,这与茜素能使HSA荧光猝灭的实验结果是一致的。

全文目录


摘要  3-5
ABSTRACT  5-10
第一章 文献综述——蛋白质模型分子结构与功能关系及分子间相互作用研究进展  10-24
  1.1 引言  10-11
  1.2 药物与蛋白质相互作用研究的方法  11-16
    1.2.1 光谱法  11
    1.2.2 量热法  11-15
      1.2.2.1 ITC测定原理  12-15
      1.2.2.2 ITC在蛋白质-配体相互作用方面应用进展  15
    1.2.3 计算机模拟方法  15-16
  1.3 蛋白质模型小分子的溶液热力学研究  16-19
    1.3.1 水溶液中氨基酸的稀释焓  16-17
    1.3.2 混合溶剂中稀释焓  17
    1.3.3 溶液中氨基酸的体积性质研究  17-19
  1.4 等温滴定微量热法测定稀释焓的理论背景  19-21
  1.5 选题思路及研究内容  21-24
第二章 两种典型L-氨基酸在DMSO-H_20和DMF-H_20混合溶剂中的焓对作用  24-42
  2.1 基本原理  24-26
    2.1.1 摩尔稀释焓的概念  25
    2.1.2 混合溶剂中同系焓对作用系数的物理意义  25-26
  2.2 实验  26-27
    2.2.1 仪器  26-27
      2.2.1.1 仪器的技术性能  26-27
      2.2.1.2 测量方法  27
    2.2.2 试剂  27
  2.3 实验结果  27-41
    2.3.1 氨基酸在纯水中的稀释焓测定  27-30
    2.3.2 L-丙氨酸在二甲亚砜和N,N-二甲基甲酰胺水溶液中稀释焓的测定  30-36
    2.3.3 L-丝氨酸在二甲亚砜和N,N-二甲基甲酰胺水溶液中稀释焓的测定  36-41
  2.4 本章小结  41-42
第三章 手性醇在水及有机溶剂中的焓相互作用  42-50
  3.1 基本原理  43
  3.2 实验  43-44
  3.3 结果与讨论  44-49
    3.3.1 手性醇在纯水中的焓相互作用  44-46
    3.3.2 手性醇在有机溶剂中的相互作用  46-49
  3.4 本章小结  49-50
第四章 心得安与人血清白蛋白相互作用的ITC微量热研究  50-58
  4.1 实验  51-52
  4.2 结果与讨论  52-56
    4.2.1 心得安与人血清蛋白结合模型讨论  52-53
    4.2.2 结合过程的结合位点数和结合常数  53-56
  4.3 本章小结  56-58
第五章 茜素与人血清蛋白相互作用的分子模拟与光谱研究  58-66
  5.1 实验部分  58-59
    5.1.1 试剂与仪器  58-59
    5.1.2 计算方法  59
  5.2 结果与讨论  59-65
    5.2.1 荧光发射光谱研究  59-60
    5.2.2 成键位点数研究(双对数方程)  60-61
    5.2.3 同步荧光光谱研究  61
    5.2.4 成键作用力的研究  61-62
    5.2.5 分子模拟研究  62-65
  5.3 本章小结  65-66
第六章 总结与展望  66-68
参考文献  68-75
致谢  75-76
攻读学位期间发表的学术论文和成果  76

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中图分类: > 数理科学和化学 > 化学 > 有机化学 > 有机化学一般性问题 > 有机化合物性质 > 化学性质、有机化学反应
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