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P16~（INK4α）检测对ASCUS-LSIL患者分层处理价值评价

作　者: 马袁英
导　师: 吕卫国；谢幸
学　校: 浙江大学
专　业: 妇产科学
关键词: 宫颈癌高危人乳头瘤病毒 P16INK4α 非典型鳞状细胞-意义不明鳞状上皮内低度病变
分类号: R737.33
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

背景：宫颈癌是目前世界上女性恶性肿瘤中的第二位常见肿瘤。自从上世纪五、六十年代宫颈细胞学检查作为主要手段应用于宫颈癌筛查以来,已使宫颈癌的发生率和死亡率明显下降。目前宫颈细胞学检查报告系统采用TBS分类法,然后根据不同的结果采取相应的处理手段,但迄今细胞学诊断为非典型鳞状细胞-意义不明(atypical squamous cells of undetermined significance, ASCUS)和鳞状上皮内低度病变(low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL)患者的处理与随访尚有争议。美国阴道镜宫颈病理学会(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, ASCCP)建议可以选择：①重复细胞学检查；②立即阴道镜检查；③高危型人乳头瘤病毒(human papillomaviruses, HPV)检测分流管理(即对阳性者立即行阴道镜检查,对于阴性患者无临床症状者可随访)。这三种方法中,立即阴道镜检查可能存在过度诊断；而细胞学随诊又可能漏诊CIN病变,并且面临失访率高的困境。为了解这三种方法的效价比,对ASCUS、LSIL两类患者进行多中心临床试验,即ALTS试验(the Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion Triage Study)。经大样本长期随访表明,对于ASCUS来说,]3R-HPV分流管理效价比高,避免过多的阴道镜检查,节省医疗资源,同时还将CINll及以上病变的漏诊机会降到最低,但是迄今大多数研究结果发现HR-HPV检测作为ASCUS分层管理的手段仍存在着特异性低、阳性预测值不理想等问题。ALTS试验同时还分析了HR-HPV对LSIL的分流管理作用,发现这组患者中IR-HPV的感染率超过了80%,ASCCP不建议用其对这组患者进行分流管理。因此急需寻找有助于区分ASCUS和LSIL中宫颈鳞状上皮良性反应性增生和CIN病变的检测手段、尤其是高度CIN病变的标记物,以减少不必要的误诊与漏诊。p16INK4a基因是近年来发现的与细胞周期调控密切相关的抑癌基因,位于染色体9p21,其所编码的p16INK4a是一种细胞周期依赖性激酶抑制剂,含156个氨基酸,分子质量16569ku,主要通过细胞周期素D1(cyclinD1)-CDK6-视网膜母细胞瘤(Rb)-转录调节因子E2F途径对细胞周期起负反馈调节作用。对宫颈癌相关基因的大量研究发现,几乎100%的HPV阳性的宫颈癌和癌前病变中p16INK4a呈高水平的表达,而在正常组织(细胞)中无阳性表达,并且在鳞状上皮内高度病变(HSIL)及癌的表达率明显高于在鳞状上皮内低度病变(LSIL)的表达率。现有研究发现p16INK4α可用于ASCUS的细胞学涂片的分层处理,Nieh等对66例ASCUS的研究用p16INK4a单克隆抗体E6H4免疫组化检测筛选HSIL以上病变,认为p16INK4a可用于细胞涂片为ASCUS的分层处理。本研究拟在探索通过免疫组化方法测定p16INK4α在宫颈脱落细胞中的表达情况,进一步评价p16INK4α检测在ASCUS/LSIL中的分层管理中的价值。研究目的：采用免疫组化方法检测p16INK4α在宫颈脱落细胞ASCUS和LSIL中的表达情况,评价其在ASCUS和LSIL中的分层处理的价值,并与高危HPV DNA检测方法进行比较,以期寻找一种更有效的ASCUS-LSIL分层处理检测方法。研究方法：收集2008年3月至2009年3月浙江大学医学院附属妇产科医院宫颈疾病门诊就诊的、宫颈薄层液基细胞学诊断为ASCUS和LSIL的剩余标本液,共156例。所有患者行高危HPV DNA杂交捕获Ⅱ代(HC2)检测、p16INK4α检测(结果评价采用免疫强度和宫颈脱落细胞形态相结合的方法进行评分),同时行阴道镜检查及组织病理学活检。在ASCUS中有18例涂片细胞数量不足,在LSIL中有7例涂片细胞数量不足,因此本研究共制作有效涂片ASCUS 86例和LSIL45例。结果：1.通过Spearman相关分析显示在ASCUS和LSIL中p16INK4α评分与病变级别成正相关,前者rs=0.609,p=0.000,后者rs=0.602,p=0.000,检验水准α=0.05(双侧)。采用ROC曲线确定p16INK4α评分的最佳阈值,在ASCUS和LSIL中p16INK4α最佳阈值为2分。以p16INK4α大于等于2分为阳性标准在ASCUS中预测高级别病变敏感性为87.5%,特异性68.6%,阳性预测值38.9%,阴性预测值96.0%。在LSIL中的敏感性为90.0%,特异性71.4%,阳性预测值47.4%,阴性预测值96.2%。通过列联表卡方检验比较P16INK4α≥1和p16INK4α>2为阳性标准预测宫颈高级别病变的准确性。在ASCUS和LSIL中都显示特异性有显著性差异,前者为X2=5.770,P<0.05,后者X2=4.769,P<0.05。而敏感性,阳性预测值和阴性预测值无统计学差异。2.在ASCUS和LSIL中,高危HPV DNA(HC2)阳性率分别为61.6%,77.8%,其在ASCUS中预测高级别病变(≥CINⅡ)的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别93.8%、45.7%、28.3%、97.0%,在LSIL中分别为90.0%、25.7%、25.7%、90.0%。对于ASCUS和LSIL患者,p16INK4α相比高危HPV DNA有更高的特异性,两者间存在统计学差异(P<0.01),而敏感性、阳性预测值、阴性预测值无统计学差异。3. ASCUS中53例高危HPV阳性,p16INK4α阳性24例,阳性表达率45.3%。在HPV阳性的ASCUS中,p16INK4α检测预测高级别病变(≥CINⅡ)的敏感性为86.7%、特异性71.0%、阳性预测值54.2%、阴性预测值93.1%。LSIL中35例HPV阳性,其中p16INK4α阳性19例,阳性表达率54.3%。在HPV阳性的LSIL中p16INK4a检测预测高级别病变(≥CINⅡ)的敏感性为100.0%,特异性61.5%,阳性预测值47.4%,阴性预测值100.0%。结论：p16INK4a检测预测ASCUS中高级别病变(≥CINⅡ)的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为87.5%、68.6%、38.9%、96.0%,预测LSIL中高级别病变(≥CINⅡ)的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为90.0%、71.4%、47.4%、96.2%,且其特异性显著高于HR-HPV DNA检测。因此认为p16INK4α免疫组化检测可作为细胞学涂片为ASCUS-LSIL的一种分层管理手段。

全文目录

致谢  4-5
摘要  5-9
Abstract  9-13
目次  13-14
正文  14-46
  前言  14-17
  1 研究对象与方法  17-26
    1.1 研究对象  17
    1.2 实验方法  17-25
    1.3 统计方法  25-26
  2 结果  26-35
    2.1 高危HPV DNA检测预测ASCUS-LSIL患者中高级别宫颈病变的准确性  26-27
    2.2 P16~(INK4a)检测预测ASCUS-LSIL患者中高级别宫颈病变的准确性  27-32
    2.3 P16~(INK4a)与高危HPV在ASCUS和LSIL中的分层价值比较  32-33
    2.4 P16~(INK4a)检测在高危HPV阳性的ASCUS及LSIL患者中临床价值  33-35
  3 讨论  35-39
  4 结论  39-40
  5 参考文献  40-46
综述  46-61
作者简历  61
在读期间发表的论文  61

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