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选择性M3受体拮抗剂的设计与合成

作　者: 李宁
导　师: 康从民
学　校: 青岛科技大学
专　业: 生物化工
关键词: M3受体拮抗剂同源模建药效团模型数据库搜索药物中间体
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

毒蕈碱受体(M受体)是人体内一种重要的胆碱受体,广泛分布于中枢和周围神经系统、心肌、平滑肌及腺体等组织当中,参与机体多种重要的生理功能。根据M受体的基因表达和药理作用的不同可以分成五种亚型,分别是M1-M5,M3受体是其中的一种。通过抑制或刺激M3受体可以控制由副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞所在器官的平滑肌收缩和腺体分泌。设计与合成对M3受体产生拮抗作用的化合物已经成为开发治疗膀胱过度活动症、呼吸道及支气管疾病药物的重要策略。本课题研究的目的在于通过设计并合成选择性的M3受体拮抗剂,获得具有一定活性和自主知识产权的化合物。作为M3受体拮抗剂类药物研发的前期工作,本课题可以为后续的研究提供一个良好的平台。本文主要进行了以下三方面的工作:1.对索非那新的药物中间体1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉进行合成研究,成功合成出了目标化合物并改进了合成工艺。2.采用同源模建的方法构建了人类M3受体的同源模型,通过RMSD得分值对模型进行了评价。最终得到2个RMSD值在2.6左右,具有一定准确性的受体模型。得到的同源模型可以作为从头药物设计的基础。3.基于7种具有较高活性的药物构建了M3受体拮抗剂的药效团模型,所得到的模型含有12个药效团。使用得到的药效团模型进行数据库搜索,命中15个化合物,其中包括5个已经上市或处于临床研究的药物。对设计出的药物分子3-(1,2,2,2-四苯基乙氧基)喹核碱进行合成研究,并得到了关键中间体1,2,2,2-四苯基乙酮和3,4-二苯基-1-(喹核碱-3-基)丁-2-酮。所有合成的化合物都通过1HNMR确认。

全文目录

摘要  4-5
ABSTRACT  5-11
第一章绪论  11-27
  1.1 毒蕈碱型乙酰胆碱受体（M 受体）简介  11-14
    1.1.1 M 受体的分布  11-13
      1.1.1.1 M 受体在支气管平滑肌中的分布  11-12
      1.1.1.2 M 受体在膀胱逼尿肌中的分布  12
      1.1.1.3 M 受体在心脏中的分布  12-13
    1.1.2 M3 受体的结构与功能  13-14
      1.1.2.1 M 受体的配体结合区域  14
      1.1.2.2 M 受体与G 蛋白偶联的区域  14
  1.2 M3 受体拮抗剂的研究进展  14-16
    1.2.1 治疗泌尿系统疾病的药物  15-16
    1.2.2 治疗呼吸道疾病的药物  16
  1.3 本文涉及到的药物设计方法简介  16-25
    1.3.1 计算机辅助药物设计  16-18
    1.3.2 同源模建  18-21
      1.3.2.1 同源蛋白的搜索  19
      1.3.2.2 序列比对  19
      1.3.2.3 模型搭建  19-20
      1.3.2.4 模型优化  20
      1.3.2.5 模型评价  20-21
    1.3.3 Sybyl 软件概述  21
    1.3.4 药效团模型  21-24
      1.3.4.1 药效团的由来  21
      1.3.4.2 药效团的识别  21-22
      1.3.4.3 药效团的应用  22
      1.3.4.4 药效团识别软件  22
      1.3.4.5 距离比较法（DISCO）  22-23
      1.3.4.6 药效特征基团的介绍  23-24
    1.3.5 数据库搜索  24-25
  1.4 本课题研究的意义与内容  25-27
第二章索非那新中间体的合成研究  27-37
  2.1 药物中间体 1,2,3,4-四氢异喹啉合成研究的意义  27
  2.2 合成路线的设计  27-28
    2.2.1 合成N-苯乙基苯甲酰胺  27-28
    2.2.2 合成1-苯基-34，-二氢异喹啉  28
    2.2.3 合成1-苯基-1.2.3，4-四氢异喹啉  28
  2.3 实验部分  28-29
    2.3.1 所用主要仪器和试剂  28-29
    2.3.2 实验步骤  29
      2.3.2.1 合成1N-苯乙基苯甲酰胺  29
      2.3.2.2 合成1-苯基-3，4-二氢异喹啉  29
      2.3.2.3 合成1-苯基-1.2.3，4-四氢异喹啉  29
  2.4 结果与讨论  29-36
    2.4.1 实验结果与分析  29-30
      2.4.1.1 合成的N-苯乙基苯甲酰胺  29-30
      2.4.1.2 合成的1-苯基-3，4-二氢异喹啉  30
      2.4.1.3 合成的1-苯基-1.2.3，4-四氢异喹啉  30
    2.4.2 反应机理  30-33
      2.4.2.1 制备1N-苯乙基苯甲酰胺的机理  31
      2.4.2.2 制备1-苯基-3,4-二氢异喹啉的反应机理  31-32
      2.4.2.3 制备1-苯基-1.2.3，4-四氢异喹啉的反应机理  32-33
    2.4.3 实验条件探索  33-35
      2.4.3.1 制备N-苯乙基苯甲酰胺  33-34
      2.4.3.2 制备1-苯基-3，4-二氢异喹啉  34-35
      2.4.3.3 制备1-苯基-1.2.3，4-四氢异喹啉  35
    2.4.4 结论  35-36
  2.5 本章小结  36-37
第三章人类 M3受体的同源模建  37-47
  3.1 实验平台  37-39
    3.1.1 实验材料  37-38
    3.1.2 硬件平台  38-39
    3.1.3 软件平台  39
      3.1.3.1 同源模建软件  39
      3.1.3.2 视图软件  39
  3.2 实验过程  39-43
    3.2.1 模板的搜索及选择  40
    3.2.2 序列比对  40
    3.2.3 模型的构建与优化  40-43
      3.2.3.1 准备输入文件  40-42
      3.2.3.2 准备运行程序的文件  42
      3.2.3.3 模型的构建  42
      3.2.3.4 模型的优化  42-43
    3.2.4 模型的评价  43
  3.3 实验结果与讨论  43-45
    3.3.1 模型构建的结果  43-45
    3.3.2 模型的评价结果  45
    3.3.3 结论  45
  3.4 本章小结  45-47
第四章构建药效团模型方法设计M3受体拮抗剂  47-64
  4.1 实验平台  47-48
    4.1.1 实验材料  47
    4.1.2 计算平台  47-48
      4.1.2.1 硬件平台  47
      4.1.2.2 软件平台  47-48
  4.2 实验过程  48-55
    4.2.1 药效团模型的建立  48-54
      4.2.1.1 准备工作  48
      4.2.1.2 分子数据库的构建  48-52
      4.2.1.3 建立药效团模型  52-54
    4.2.2 基于药效团模型的数据库搜索  54-55
      4.2.2.1 建立虚拟数据库  54
      4.2.2.2 建立数据库搜索的提问结构  54-55
      4.2.2.3 进行Unity 搜索  55
  4.3 计算结果与分析  55-63
    4.3.1 药效团模型构建的结果  55-59
      4.3.1.1 药效团特征值的选择  55-56
      4.3.1.2 Discotech 计算结果  56
      4.3.1.3 模型的评价  56-58
      4.3.1.4 模型的分析  58-59
    4.3.2 数据库搜索结果  59-63
      4.3.2.1 Unity 搜索参数的确定  59
      4.3.2.2 Unity 搜索的结果  59-63
  4.4 本章小结  63-64
第五章新型M3受体拮抗剂的合成探索  64-68
  5.1 实验路线设计  64-65
  5.2 实验部分  65-66
    5.2.1 所用主要仪器和试剂  65-66
    5.2.2 实验步骤  66
      5.2.2.1 合成1,2,2,2-四苯基乙酮  66
      5.2.2.2 合成2,3 二苯基丙酸  66
  5.3 结果与讨论  66-67
    5.3.1 合成1,2,2,2-四苯基乙酮  66-67
    5.3.2 合成2,3 二苯基丙酸  67
  5.4 本章小结  67-68
全文结论与展望  68-70
参考文献  70-74
附录  74-81
致谢  81-82
攻读学位期间发表的学术论文目录  82-83

选择性M3受体拮抗剂的设计与合成

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