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原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性肝炎的代谢组学研究

作　者: 周豪
导　师: 牛俊奇
学　校: 吉林大学
专　业: 临床医学
关键词: 原发性胆汁性肝硬化自身免疫性肝炎代谢组学多参数分析模式识别
分类号: R575.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

原发性胆汁性肝硬化(PBC)和自身免疫性肝炎(AIH)是临床常见的两种自身免疫性肝病。PBC患者特征性的血清学改变是抗线粒体抗体阳性,但有5%-10%的PBC患者抗线粒体抗体阴性,这部分病人临床上常发生漏诊及误诊。同时还有一部分人抗线粒体抗体阳性,但肝功正常,肝组织学亦无明显改变,但长期随访发现这部分人中很多最终发展成PBC,这部分病人的早期诊断亦是临床上的难题。AIH的临床表现与药物性肝炎、酒精性肝病、丙型肝炎、肝脏遗传代谢病等其他肝脏疾病存在很多相似之处,鉴别诊断复杂,导致不少AIH患者因确诊困难。因此采用新的技术手段寻找PBC和AIH新的生物标记物,对提高疾病的诊断治疗水平具有重要意义。代谢组学由Jeremy Nicholson在1999年首次提出,其定义为对生物体系在病理生理刺激或遗传修饰作用下产生的动态的、多指标代谢应答的定量测定。代谢组学研究的对象是生物体系的代谢产物及代谢中间产物,分子量多在1000Da以下。与传统的代谢研究不同,代谢组学研究生物样本中全部的代谢组分,从整体上发现代谢物谱的改变或不同。本研究采用超快速液相色谱-串联质谱联用(UFLC-MS/MS)的技术,建立了以UFLC-MS/MS为基础的代谢组学研究平台,利用多参数分析方法比较PBC及AIH患者与健康对照之间血浆代谢组之间的差别,并发现了这两种疾病新的生物标记物。研究纳入的研究对象包括18名PBC患者、13名AIH患者和14名健康对照。采集研究对象的清晨空腹血样,测定其肝功能、吲哚菁绿15分钟滞留率,并进行超声肝纤维化检测。血浆样本经去蛋白等前期处理后进行UFLC-MS/MS分析。对质谱分析的原始数据进行峰检测、滤噪、峰对齐,结果导入到二维表中。进行“80%规则”处理、峰面积归一化后导入SIMCA-P软件。将数据进行Pareto缩放,分别对PBC组和对照组、AIH组和对照组进行PCA和OPLS-DA分析,利用数据分析的结果进一步进行生物标记物的筛选。研究发现PBC组和对照组在PCA模型中的数据分布具有显著差差异。建立的OPLS模型可以很好地解释PBC与对照组之间的差别,但预测能力较弱。研究共发现21种PBC的标记物,其中16种在PBC组的水平高于对照组,5种标记物在对照组的水平高于PBC组。AIH组和对照组在PCA模型中的数据分布也具有明显差异。建立的OPLS模型可以很好地解释AIH与对照组之间的差别,但预测能力亦较弱。研究发现的14种标记物在AIH组的水平均高于对照组。

全文目录

中文摘要  4-6
Abstract  6-10
英文缩略词  10-12
第1章前言  12-14
第2章综述  14-27
  2.1 原发性胆汁性肝硬化  14-16
  2.2 自身免疫性肝炎  16-20
  2.3 代谢组学研究及其应用  20-25
  2.4 立题依据  25-27
第3章材料与方法  27-32
  3.1 研究对象与实验材料  27-29
  3.2 实验方法  29-30
  3.3 数据处理及统计分析  30-31
  3.4 生物标记物筛选及结构解析  31-32
第4章实验结果  32-46
  4.1 研究对象特征  32-34
  4.2 UFLC-MS/MS谱图观察  34-35
  4.3 PBC代谢组学研究结果  35-41
  4.4 AIH代谢组学研究结果  41-46
第5章讨论  46-50
  5.1 研究对象特征  46
  5.2 UFLC-MS/MS数据采集和数据处理  46-47
  5.3 PBC代谢组学结果分析  47-48
  5.4 AIH代谢组学结果分析  48-49
  5.5 总结与展望  49-50
第6章结论  50-51
参考文献  51-58
作者简介  58-59
致谢  59

原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性肝炎的代谢组学研究

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