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脂肪族碳酸酯共聚物与电子顺磁共振成像诊断剂的合成及性能研究

作　者: 艾朝武
导　师: 鄢国平
学　校: 武汉工程大学
专　业: 材料学
关键词: 生物材料可降生物解高分子药物控制释放可生物降解聚碳酸酯聚天冬酰胺电子顺磁共振成像造影剂异氮杂茚自由基
分类号: R318.08
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

可生物降解高分子是生物医用材料的重要组成部分，它植入后不需经二次手术取出，在体内不滞留积累，已成为生物医用材料研究中最活跃的领域之一。可生物降解聚碳酸酯是聚酯高聚物的重要分支，系二元碳酸的相应聚酯，它具有良好的生物相容性，可生物降解性，是较理想的生物医用材料，可广泛应用于手术缝合线、骨固定材料以及药物控制释放系统等领域。本文从结构、合成、性能方面概述了可生物降解聚碳酸酯研究的新进展。本文以异丙醇铝及辛酸亚锡为催化剂，利用本体开环聚合的方法，合成了一系列9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5,5]十一烷-3-酮（PTC）与三亚甲基碳酸酯（TMC）的碳酸酯共聚物，并用催化剂（10%Pd/C）对共聚物进行氢化还原反应，得到部分侧链含羟基的聚碳酸酯。对聚合物进行了FT-IR、1H NMR、UV、GPC、DSC、Automatic Contact AngleMeter等结构表征。重点研究了单体投料摩尔比、聚合反应时间、聚合反应温度、催化剂用量以及催化剂种类对共聚物的影响。测定了两单体的竞聚率，并初步研究了共聚物的体外释药性能和体外降解性能。实验表明，以共聚物为载体的药片具有稳定的释药速率和良好的控制释放性能，还原后的共聚物比未还原的共聚物具有更好的亲水和体外降解性能，以及更快的释药速率。聚天冬酰胺及其衍生物都是可生物降解的水溶性高分子，由于毒性低、无免疫反应、易于化学修饰、在体内可生物降解等优点，已被用作为血浆扩展剂和药物的载体。本文拟研制肿瘤靶向性卟啉-异氮杂茚自由基型电子顺磁共振成像（EPRI）诊断剂，以水溶性聚天冬酰胺可生物降解高分子用作肿瘤靶向EPRI诊断剂的载体，卟啉衍生物作为肿瘤靶向基团，5-羧酸异氮杂茚自由基作为造影剂。将卟啉衍生物和稳定5-羧酸-异氮杂茚氧化氮自由基通过化学反应引入聚天冬酰胺的侧链，从而制备水溶性肿瘤靶向EPRI诊断剂，并对所合成的诊断剂进行FT-IR、1H NMR、UV、DSC等结构表征。进一步测试了肿瘤靶向EPRI诊断剂的体外细胞毒性。实验结果表明，诊断剂具有对HeLa细胞较低的细胞毒性。

全文目录

摘要  4-6
Abstract  6-8
目录  8-12
第1章绪论  12-23
  1.1 可生物降解脂肪族聚碳酸酯  12-16
    1.1.1 聚三亚甲基碳酸酯的性质  12-13
    1.1.2 可生物降解脂肪族聚碳酸酯的物理、化学改性  13-14
      1.1.2.1 可生物降解脂肪族聚碳酸酯的功能化  13-14
      1.1.2.2 与碳酸酯单体的共聚  14
      1.1.2.3 聚碳酸酯的共混  14
    1.1.3 可生物降解聚碳酸酯的合成  14-16
      1.1.3.1 环状碳酸酯单体的开环聚合  14-15
      1.1.3.2 环状碳酸酯单体的合成  15
      1.1.3.3 环状碳酸酯单体开环聚合的催化剂  15-16
    1.1.4 可生物降解脂肪族聚碳酸酯作为药物控制释放的载体  16
  1.2 电子顺磁共振成像（EPRI）诊断剂  16-21
    1.2.1 电子顺磁共振成像的原理  17
    1.2.2 电子顺磁共振成像的优势  17-18
    1.2.3 电子顺磁共振成像诊断剂  18-19
    1.2.4 金属卟啉化合物作为磁共振成像造影剂的研究  19-21
  1.3 论文研究内容  21-23
    1.3.1 利用两种六元环状碳酸酯单体进行开环聚合反应  21
    1.3.2 两亲性聚碳酸酯共聚物的制备及性能研究  21
    1.3.3 肿瘤靶向性共聚物载体的制备  21-22
    1.3.4 具有肿瘤靶向性的卟啉-异氮杂茚自由基型电子顺磁共振成像（EPRI）诊断剂的合成及研究  22-23
第2章碳酸酯共聚物的合成  23-34
  2.1 前言  23-25
  2.2 实验部分  25-28
    2.2.1 试剂和仪器  25-26
    2.2.2 碳酸酯共聚物的合成  26
    2.2.3 共聚物氢化还原反应  26-27
    2.2.4 氢化还原产物与氨基化叶酸的反应  27
    2.2.5 聚合物的体外释药实验  27-28
  2.3 结果与讨论  28-34
    2.3.1 结构表征  28-34
第3章碳酸酯共聚物的性能研究  34-48
  3.1 催化剂种类和单体投料摩尔比对共聚物分子量的影响  34-35
  3.2 催化剂用量、聚合反应时间和温度对共聚物分子量的影响  35-36
  3.3 竞聚率的测定  36-38
  3.4 共聚物热性能的研究  38-39
  3.5 共聚物亲疏水性的研究  39
  3.6 共聚物氢化还原反应  39-41
  3.7 聚碳酸酯共聚物的体外降解性能  41-45
  3.8 聚合物的体外释药性能  45-47
  3.9 结论  47-48
第4章稳定自由基型大分子电子顺磁共振成像诊断剂  48-76
  4.1 前言  48-50
  4.2 实验部分  50-58
    4.2.1 试剂和仪器  50
    4.2.2 5-羧基-1, 1, 3 , 3-四甲基-异氮杂茚自由基的合成  50-54
      4.2.2.1 N-苄基邻苯二甲酰亚胺的合成  50-51
      4.2.2.2 2-苄基-1, 1, 3, 3-四甲基-异吲哚啉的合成  51
      4.2.2.3 5-溴-1, 1, 3, 3-四甲基-异吲哚啉的合成  51-52
      4.2.2.4 5-羧酸-异氮杂茚氧化氮自由基的合成  52-53
      4.2.2.5 5-羧酸-异氮杂茚氧化氮自由基活性酯的合成  53-54
    4.2.3 靶向性水溶性磺酸基氨基卟啉的合成  54-55
      4.2.3.1 5-(4-硝基苯)-10, 15, 20-三苯基卟啉的合成  54-55
      4.2.3.2 5-(4-氨苯基)-10, 15, 20-三苯基卟啉的合成  55
      4.2.3.3 5-(4-氨苯基)-10, 15, 20-三磺酸钠苯基卟啉  55
    4.2.4 聚丁二酰亚胺（Polysuccinimide, PSI）生物载体的合成  55-56
    4.2.5 水溶性聚天冬酰胺可生物降解高分子用作肿瘤靶向（EPRI）诊断剂的制备  56-57
      4.2.5.1 PHEA-5-(4-氨苯基)-10, 15, 20-三磺酸钠苯基卟啉的合成  56-57
      4.2.5.2 PHEA-5-(4-氨苯基)-10, 15, 20-三磺酸钠苯基卟啉-5-羧酸-异氮杂茚氧化氮自由基的合成  57
    4.2.6 PHEA-5-(4-氨苯基)-10, 15, 20-三磺酸钠苯基卟啉-5-羧酸-异氮杂茚氧化氮自由基与 FeCl3的络合反应  57
    4.2.7 肿瘤靶向性电子顺磁共振成像（EPRI）诊断剂的弛豫率  57-58
    4.2.8 肿瘤靶向性电子顺磁共振成像（EPRI）诊断剂的细胞毒性实验  58
  4.3 结果与讨论  58-75
    4.3.1 结构表征  58-68
      4.3.1.1 水溶性 5-(4-氨苯基)-10, 15, 20-三磺酸钠苯基卟啉  58-59
      4.3.1.2 5-(4-硝基苯)-10, 15, 20-三苯基卟啉  59
      4.3.1.3 5-(4-氨苯基)-10, 15, 20-三苯基卟啉  59-60
      4.3.1.4 5-(4-氨苯基)-10, 15, 20-三磺酸钠苯基卟啉  60-62
      4.3.1.5 5-羧酸-异氮杂茚氧化氮自由基  62
      4.3.1.6 水溶性聚天冬酰胺可生物降解高分子衍生物  62-66
      4.3.1.7 肿瘤靶向性电子顺磁共振成像（EPRI）诊断剂  66-68
    4.3.2 肿瘤靶向性电子顺磁共振成像诊断剂与 FeCl3的络合  68-70
    4.3.3 肿瘤靶向性电子顺磁共振成像（EPRI）诊断剂热力学性能  70-71
    4.3.4 肿瘤靶向性电子顺磁共振成像（EPRI）诊断剂水质子弛豫性能的影响  71
    4.3.5 肿瘤靶向性电子顺磁共振成像（EPRI）诊断剂的细胞毒性评价  71-75
  4.4 结论  75-76
论文结论  76-77
参考文献  77-83
作者在攻读硕士学位期间已发表的论文  83-84
致谢  84

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