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5-氨基水杨酸时控结肠定位控释微丸及其制剂的研究

作　者: 韩旭
导　师: 崔福德
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物制剂
关键词: 5-氨基水杨酸 微丸 结肠定位给药 时控 微粉硅胶 控释
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


结肠定位传递系统是近二十年来药剂学中一个备受关注的热点领域。它不仅为蛋白质、多肽类药物的口服给药提供了可能性，而且在治疗局部结肠疾病方面也具有独特的优势。本文以治疗结肠炎症性疾病(IBD)的常用药物5-氨基水杨酸(5-ASA)为模型药物，采用挤出—滚圆技术和流化床包衣技术制备出了一种新型的结肠定位传递给药系统。本文综述了结肠定位传递系统领域的研究进展和IBD患者结肠生理特征的改变，讨论了这些变化对设计结肠传递系统的影响。本研究所涉及的结肠定位传递系统是微丸释药系统，它是一种多单元的给药系统。此传递系统的释放行为为双模式模型，即在上部胃肠道不释放，一旦药物进入结肠，开始恒速释放，提高了药物在结肠中的浓度，减少了药物的副反应以及胃、小肠对药物的降解。在处方前研究中，本文考察了5-ASA的稳定性，建立了用于含量测定和释放度考察的紫外分析方法，并建立了高效液相色谱测定5-ASA体内药物动力学方法。本研究采用挤出滚圆技术制备微丸丸芯，采用流化床包衣技术制备药物包衣微丸，以HPMC和微粉硅胶Aerosil R972的混合物作为溶胀控释层，在该层外，以乙基纤维素水分散体Surelease为时滞层包衣材料。通过调整溶胀控释层混合物的比例、型号及时滞层的包衣厚度，制备5-ASA时控结肠定位控释释药系统。体外溶出试验显示，制剂前5小时药物释放量不足5％，在5小时时滞后以近恒速释放药物。大鼠体内药物动力学结果显示：制剂的结肠相对靶向释药指数DDI为12.48。以上研究均证明了该传递系统具有良好的结肠定位性能。

全文目录


摘要  11-12
Abstract  12-14
前言  14-23
  1 结肠的生理结构和功能  14-18
    1.1 正常结肠  14-15
      1.1.1 正常结肠的解剖特征和生理功能  14
      1.1.2 结肠的pH、运动和微生物系统  14-15
    1.2 炎症性肠病简介及患者的结肠生理参数  15-18
      1.2.1 炎症性肠病简介  15
      1.2.2 IBD的治疗药物  15-16
      1.2.3 IBD患者结肠pH,胃肠道运动和结肠微生物系统  16-18
  2 口服结肠定位释药系统研究现状  18-22
    2.1 口服结肠定位释药的特点  18-19
    2.2 结肠定位释药系统研究现状  19-22
      2.2.1 pH依赖型  19
      2.2.2 时间依赖型  19-20
      2.2.3 酶触发型结肠定位释药系统  20-21
      2.2.4 肠压控制型结肠释药胶囊  21-22
  3 传递系统的设计思路  22-23
    3.1 认识到IBD患者生理参数的改变对设计治疗该类疾病的传递系统的指导意义  22
    3.2 传递系统的设计  22-23
第1章 处方前研究  23-34
  1 试剂与仪器  23
    1.1 试剂  23
    1.2 仪器  23
  2 方法与结果  23-33
    2.1 稳定性研究  23-25
      2.1.1 药物在溶液中的稳定性  24
      2.1.2 药物粉末50℃环境中的稳定性  24-25
    2.2 紫外分析方法的建立  25-29
      2.2.1 标准曲线的绘制  25-26
      2.2.2 微丸含量测定方法  26
      2.2.3 方法学验证  26-28
      2.2.4 重现性实验  28-29
      2.2.5 回收率实验  29
    2.3 微丸及微丸胶囊释放试验方法的确定  29-32
      2.3.1 微丸用量的确定  29
      2.3.2 释放介质的选择  29-30
      2.3.3 操作与条件选择  30-31
      2.3.4 数据处理  31
      2.3.5 专属性试验  31-32
      2.3.6 方法学验证  32
    2.4 讨论  32-33
  3 小结  33-34
第2章 挤出滚圆法制备5-氨基水杨酸微丸  34-47
  1 试剂与仪器  34-35
    1.1 试剂  34
    1.2 仪器  34-35
  2 方法与结果  35-44
    2.1 微丸的工艺流程及评估方法  35-36
      2.1.1 挤出滚圆法制备微丸的工艺流程  35
      2.1.2 微丸质量及粉体学性质的评估方法  35-36
    2.2 最大载药量的考察  36-37
    2.3 挤出滚圆工艺的初步确定  37-39
      2.3.1 润湿剂比例及用量  37-38
      2.3.2 挤出速度  38
      2.3.3 滚圆速度  38-39
      2.3.4 滚圆时间  39
    2.4 释放度考察确定丸芯处方  39-42
      2.4.1 仅含MCC的微丸释放度测定  39-40
      2.4.2 崩解剂种类对微丸释放的影响  40-41
      2.4.3 崩解剂用量对微丸释放的影响  41-42
    2.5 微丸的制备  42
    2.6 外观形态  42-44
      2.6.1 粉体学性质  43-44
      2.6.2 药物在微丸中的含量  44
  3 讨论  44-46
    3.1 挤出滚圆工艺的优点  44
    3.2 对释药系统的要求  44
    3.3 润湿剂  44
    3.4 微晶纤维素  44-45
    3.5 包衣滚圆时间的选择  45
    3.6 崩解剂  45-46
  4 小结  46-47
第3章 5-ASA时控结肠定位微丸及其制剂的研究  47-67
  1 试剂与仪器  47-48
    1.1 试剂  47
    1.2 仪器  47-48
  2 方法与结果  48-62
    2.1 包衣工艺条件的考察  48-51
      2.1.1 包衣水平的测定  48
      2.1.2 微型流化床包衣机的设计原理  48-49
      2.1.3 微型流化床包衣工艺考察  49-50
      2.1.4 包衣工艺的确定  50-51
    2.2 溶胀控释层包衣处方的考察  51-58
      2.2.1 包衣液的配制  51
      2.2.2 溶胀控释层对药物释放度的影响  51-56
      2.2.3 溶胀控释层溶胀性能与释放度的考察  56-58
    2.3 时控层包衣处方的考察  58-59
      2.3.1 包衣液的配制  58
      2.3.2 时控层对药物释放度的影响  58-59
      2.3.3 包衣微丸的老化处理  59
    2.4 药物在微丸中的含量  59
    2.5 包衣中药物损失的考察  59
    2.6 5-ASA微丸胶囊的制备  59
    2.7 重现性考察  59-60
    2.8 稳定性考察  60-61
    2.9 释药机制考察  61-62
  3 讨论  62-65
    3.1 本研究的设计思路  62
    3.2 溶胀控释层材料的选择思路  62-63
    3.3 乙基纤维素水分散体  63-64
    3.4 包衣过程中药物的损失原因分析  64
    3.5 本制剂的特点  64-65
  4 小结  65-67
第4章 5-ASA时控结肠定位微丸及其制剂的大鼠体内药动学研究  67-76
  1 材料与仪器  67-68
    1.1 试剂  67
    1.2 仪器  67-68
    1.3 实验动物  68
  2 方法与结果  68-74
    2.1 体内分析方法的建立  68-72
      2.1.1 高效液相色谱条件  68
      2.1.2 5-ASA对照品储备液及标准液的配制  68
      2.1.3 酰化5-ASA的制备  68
      2.1.4 乙酰化效率  68-69
      2.1.5 血浆样品标准曲线的制备  69-70
      2.1.6 结肠组织样品标准曲线的制备  70-71
      2.1.7 提取回收率的测定  71-72
    2.2 药物动力学研究实验方法  72-73
      2.2.1 受试对象  72
      2.2.2 给药方法与样品采集  72
      2.2.3 样品处理  72
      2.2.4 样品测定方法  72-73
      2.2.5 样品的稳定性  73
    2.3 体内研究数据处理及结果  73-74
  3 讨论  74-75
  4 小结  75-76
全文结论  76-77
参考文献  77-81
论文发表情况  81-82
致谢  82

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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