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生物法制备（S）-3-氯-1-苯丙醇

作　者: 徐姜炎
导　师: 杨根生
学　校: 浙江工业大学
专　业: 药物化学
关键词: Saccharomyces cerevisiae CGMCC 2266 植物芽 生物还原 3-氯苯丙酮 对映体过剩值
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


近年来,手性药物的研究和开发已成为国际新药研究的热点。含取代基的苯丙酮是许多重要手性药物的前手性化合物,文献中已经有了采用生物法立体选择性地还原羰基化合物制备各种手性醇的报道,其中生物转化法因其温和的反应条件及高度的手性选择性而受到人们的青睐,本文采用两种生物催化剂还原3-氯苯丙酮制备S-3-氯苯丙醇。实验中采用海藻酸钙固定化的Saccharomyces cerevisiae CGMCC2266细胞还原3-氯苯丙酮制备S-3-氯苯丙醇.考察了反应温度,时间,pH值,固定化方法,固定化小球直径等对Saccharomyces cerevisiaeCGMCC 2266细胞还原3-氯苯丙酮制备S-3-氯苯丙醇的影响。当采用胡萝卜芽,黄瓜芽,芥菜芽等还原3-氯苯丙酮制备S-3-氯苯丙醇.考察了物种,催化反应时间,最适pH等因素对还原反应的影响。将实验筛选得到的具有还原3-氯苯丙酮为S-3-氯苯丙醇的酵母用海藻酸钙固定化后,选出颗粒直径为1.5mm的小球用于还原,50℃下预热处理30分钟,预培养时间24小时,在pH8.0缓冲液中进行还原反应,反应时间72小时,产率达85%,e.e.值大于99%。经重复利用实验,固定化小球能被重复利用三次以上。用胡萝卜芽为催化剂还原3-氯苯丙酮为S-3-氯苯丙醇,最适pH为7.0,最佳反应时间为48小时,产物产率达75%,e.e.值99%。

全文目录


摘要  3-5
ABSTRACT  5-12
第一章 概述  12-35
  1.1 手性化合物研究的意义  12-15
    1.1.1 应用领域  13-14
    1.1.2 手性化合物市场  14-15
  1.2.获得手性化合物的方法  15-19
    1.2.1 天然产物中提取  15-16
    1.2.2 化学合成——拆分法  16-17
      1.2.2.1 经典成盐拆分法  16
      1.2.2.2 包结拆分  16-17
      1.2.2.3 组合拆分  17
      1.2.2.4 物理法  17
      1.2.2.5 生物拆分法  17
    1.2.3 不对称合成  17-19
      1.2.3.1 化学不对称合成  17
      1.2.3.2 生物催化(biocatalysis)不对称合成  17-18
      1.2.3.3 生物催化与化学催化比较  18-19
  1.4 生物催化介绍  19-33
    1.4.1 生物催化所需氢源  19
    1.4.2 提高生物催化对映体选择性的方法  19-22
      1.4.2.1 选择生物催化剂  19
        1.4.2.1.1 筛选  19
        1.4.2.1.2 综合表达  19
        1.4.2.1.3 定向进化  19
        1.4.2.1.4 催化抗体  19
      1.4.2.2 底物修饰  19-20
      1.4.2.3 底物类型  20-21
        1.4.2.3.1 脂肪酮  20
        1.4.2.3.2 卤代芳香酮  20
        1.4.2.3.3 乙基4-氯-3-羰基丁酸酯  20
        1.4.2.3.4 二酮  20
        1.4.2.3.5 羟基酮  20
        1.4.2.3.6 含硫官能团的酮  20-21
      1.4.2.4 优化反应条件  21-22
        1.4.2.4.1 溶剂工程  21
        1.4.2.4.2 抑制剂  21
        1.4.2.4.3 反应温度  21-22
    1.4.3 生物催化法分类  22-33
      1.4.3.1 酶法  22-26
        1.4.3.1.1 反应机理  22-23
        1.4.3.1.2 催化酶类别  23
          1.4.3.1.2.1 氧化还原酶  23
          1.4.3.1.2.2 裂解酶  23
        1.4.3.1.3 酶催化还原依赖的辅酶再生  23-25
          1.4.3.1.3.1 辅助因子再生  23-25
            1.4.3.1.3.1.1 化学再生  24
            1.4.3.1.3.1.2 电化学法再生  24
            1.4.3.1.3.1.3 光化学再生  24
            1.4.3.1.3.1.4 酶法再生  24-25
          1.4.3.1.3.2 工业化辅酶再生实例  25
            1.4.3.1.3.2.1 酶偶联辅因子再生  25
            1.4.3.1.3.2.2 底物偶联辅助因子再生  25
        1.4.3.1.4 纯化酶催化还原前手性酮制备手性醇工业化实例  25-26
      1.4.3.2 整细胞法  26-29
        1.4.3.2.1 筛选  26
        1.4.3.2.2 辅酶再生  26-28
          1.4.3.2.2.1 添加葡萄糖法  26-27
          1.4.3.2.2.2 蓝藻光能法辅酶再生  27
          1.4.3.2.2.3 工程菌中酶耦合辅酶再生  27-28
          1.4.3.2.2.4 辅底物因子再生  28
        1.4.3.2.3 工业化整细胞生物催化法制备手性醇实例  28-29
      1.4.3.3 植物组织法  29-33
        1.4.3.3.1 植物组织催化研究进展  29-30
        1.4.3.3.2 在不同还原反应中的应用  30-33
          1.4.3.3.2.1 催化α-酮酸酯和β-酮酸酯的不对称还原  30-31
          1.4.3.3.2.2 催化醛类化合物的不对称羟氰化反应  31
          1.4.3.3.2.3 催化不饱和羰基化合物的不对称转化  31-32
          1.4.3.3.2.4 催化不对称还原酮类化合物  32-33
  1.5 本课题的提出  33-35
第二章 微生物法还原3-氯苯丙酮制备S-3-氯-1-苯丙醇  35-46
  2.1 材料与方法  35
    2.1.1 菌种和植物及培养基  35
      2.1.1.1 菌种和植物  35
      2.1.1.2 培养基  35
    2.1.2 试剂  35
    2.1.3 仪器与设备  35
  2.2 实验方法  35-36
    2.2.1 菌体培养  35
    2.2.2 影响因素考察  35-36
    2.2.3 细胞固定化  36
      2.2.3.1 琼脂法固定化  36
      2.2.3.2 海藻酸钙固定化  36
    2.2.4 还原反应  36
    2.2.5 分析方法  36
    2.2.6 数据处理方法  36
  2.3 结果与讨论  36-44
    2.3.1 菌种的筛选  36-38
    2.3.2 微生物的培养条件及反应条件对还原反应的影响  38-39
    2.3.3 最佳还原反应时间  39
    2.3.4 还原反应pH值对产物产率的影响  39-40
    2.3.5 还原反应温度对产物产率的影响  40
    2.3.6 微生物量对还原产物产率的影响  40-41
    2.3.7 底物量对还原产物产率的影响  41-42
    2.3.8 固定化细胞对催化能力的影响  42-44
      2.3.8.1 琼脂固定化细胞还原  42
      2.3.8.2 海藻酸钙固定化细胞还原  42-44
        2.3.8.2.1 固定化小球粒径对还原产率的影响  42-43
        2.3.8.2.4 分批加入3-氯-1-苯丙酮  43
        2.3.8.2.5 固定化小球的重复利用  43-44
  2.4 结论  44-46
第三章 植物组织法制备(S)-3-氯苯丙醇  46-51
  3.1 材料与方法  46
    3.1.1 植物及培养基  46
      3.1.1.1 植物及组织  46
      3.1.1.2 培养基  46
    3.1.2 试剂  46
    3.1.3 仪器与设备  46
  3.2 实验方法  46-47
    3.2.1 种子预处理  46-47
    3.2.2 苗芽处理  47
    3.2.3 还原反应  47
    3.2.4 分析方法  47
    3.2.5 数据处理方法  47
  3.3.结果与讨论  47-50
    3.3.1 还原能力测试及植物组织筛选  47-48
    3.3.2 胡萝卜芽不同组织部位的还原能力测定  48
    3.3.3 影响因素考察  48-50
      3.3.3.1 最适pH值考察  48-49
      3.3.3.2 辅助溶剂  49
      3.3.3.3 最佳还原时间  49-50
  3.4.结论  50-51
第四章 结论与展望  51-53
参考文献  53-63
致谢  63-64
研究生期间发表的论文  64

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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