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生物相关谱在血脑屏障透过性预测中的应用

作　者: 杜彩霞
导　师: 孔德信
学　校: 华中农业大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 生物相关性生物相关代表性化合物数据库生物相关谱支持向量机血脑屏障
分类号: R91
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
下　载: 35次
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内容摘要

为了改变药物设计与开发高投入低产出的困境,药物化学家提出了许多理论指标(分子多样性、类药性、类先导性等)来指导化合物库的设计。2009年,我们课题组提出了生物相关性(BR)的指标。生物相关性是一个分子对生物体生存的重要性及其来源于生物合成的可能性,前期的研究结果表明,该指标可以区分不同来源的化合物,可以在药物发现和设计领域提供有益的理论指导。在生物相关性的计算过程中,目标化合物同生物相关代表性化合物数据库(BRCD)的相似性构成了一个2000维的向量。BRCD是生物相关空间的均匀采样,具有高度的代表性,因此,该向量给出了目标分子在生物相关空间中的分布,隐含了重要的结构或活性信息,称为生物相关谱(BRS)。为验证BRS在化合物ADME/T特性预测中的有效性,本文利用BRS描述符和支持向量机方法建立了血脑屏障(BBB)透过性的预测模型。主要研究结果如下：1)本论文采用KEGG57.0版本将BRCD升级至2011版本,对比了基于BRCD2006和BRCD2011的计算结果(DNP、CMC、ACD-3D、MDDR数据库的生物相关性；CMC和MDDR中同活性化合物的生物相关性；MDDR中不同开发阶段化合物的生物相关性),发现两个版本的结果具有一致性,说明方法具有可靠性和稳定性。2)GDB-13数据库的生物相关性的计算结果表明整个化学空间的分子生物相关性低于ACD、MDDR等数据库的生物相关性；通过计算MDDR数据库中不同上市年代药物的生物相关性,发现生物相关性随年代呈下降趋势。3)化合物透过血脑屏障(BBB)的能力是药代动力学的重要指标,本论文以BRS作为多维描述符,运用支持向量机(SVM)的方法建立了化合物logBB值的回归预测模型,模型的R2为0.9754,对测试集预测的R2为0.8891。此外,我们还建立了多个血脑屏障透过性的分类预测模型,这些模型的整体分类准确率达到97%以上。验证了BRS在血脑屏障透过性预测中的有效性,证明BRS可以用于化合物的ADME/T特性预测,为药物设计提供理论指导。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-8
缩略语表  8-9
1 前言  9-14
  1.1 药物研究与开发的概况  9-10
    1.1.1 药物研究与开发的历史  9
    1.1.2 药物研究与开发的流程  9
    1.1.3 药物研究与开发的现状  9-10
  1.2 生物相关性和生物相关谱  10-11
    1.2.1 生物相关性  10-11
    1.2.2 生物相关谱  11
  1.3 血脑屏障透过性  11-12
  1.4 研究的内容、目的  12-14
2 材料和方法  14-21
  2.1 软件及数据库  14-16
    2.1.1 软件  14-15
    2.1.2 数据库  15-16
  2.2 血脑屏障体系的数据  16-17
  2.3 BRCD2011的构建方法  17-18
  2.4 对数据库的处理  18
  2.5 模型构建的方法  18
  2.6 支持向量机  18-21
    2.6.1 简介  18-19
    2.6.2 核函数及参数  19-20
    2.6.3 模型的评估  20-21
3 结果与分析  21-37
  3.1 BRCD2011的构建及相关计算  21-26
    3.1.1 BRCD2011的构建  21
    3.1.2 DNP、CMC、ACD-3D、MDDR四个数据库生物相关性的比较  21-22
    3.1.3 CMC和MDDR中相同活性化合物的生物相关性比较  22-25
    3.1.4 MDDR中不同开发阶段的候选药物的生物相关性的计算  25-26
  3.2 对生物相关性的进一步研究  26-28
    3.2.1 GDB-13数据库的生物相关性计算  26-27
    3.2.2 不同时期药物的生物相关性的发展趋势  27-28
  3.3 生物相关谱在化合物血脑屏障体系预测中的应用  28-37
    3.3.1 生物相关谱在化合物血脑屏障透过能力预测中的应用  28-34
    3.3.2 生物相关谱在化合物血脑屏障透过性预测中的应用  34-37
4 总结  37-39
参考文献  39-43
附录  43-44
致谢  44

生物相关谱在血脑屏障透过性预测中的应用

内容摘要

全文目录

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