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两种手性除草剂在动物体内的选择性行为研究

作　者: 徐欣媛
导　师: 周志强
学　校: 中国农业大学
专　业: 农药学
关键词: 手性农药氟草烟-1-甲基庚基酯乙氧呋草黄立体选择性行为
分类号: S481.8
类　型: 博士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

本论文利用高效液相色谱手性固定相方法研究了手性农药氟草烟-1-甲基庚基酯以及乙氧呋草黄在实验动物体中的选择性行为。以家兔为试验动物,采用耳静脉注射氟草烟-1-甲基庚基酯外消旋体(50mg/kg bd wt)的给药方式,研究了两对映体在各组织中的降解及残留。结果发现,在家兔的肾脏、肺、肌肉中都检测到了两个对映体。氟草烟-1-甲基庚基酯随着时间的增长其含量先升高后降低,并且(+)-氟草烟-1-甲基庚基酯的含量均低于(-)-氟草烟-1-甲基庚基酯。同时,在所有的组织中均能检测到其代谢物氟草烟,在480min以后,氟草烟在各组织中的残留量：尿液>肺>肾脏>血浆>心脏>胆汁,其他组织氟草烟的残留量均低于检出限。同时以体外血浆和肝微粒孵育的方式研究了氟草烟-1-甲基庚基酯的选择性代谢行为。在20%家兔血浆中(+)-氟草烟-1-甲基庚基酯的半衰期为2.5min,而(-)-氟草烟-1-甲基庚基酯为10.9min, EF值随着时间变化,由0.5逐渐增大至1.0。可见氟草烟-1-甲基庚基酯在家兔血浆中的降解是选择性的,也并未发现单体的相互转化。在微粒体体外研究中,外消旋氟草烟-1-甲基庚基酯很快水解为代谢物氟草烟。以体外培养的方式,考察了10.0,20.0和50.0μM的外消旋氟草烟-1-甲基庚基酯在大鼠肝细胞中的代谢状况。在这三种初始药物浓度下,(+)氟草烟-1-甲基庚基酯的降解速度远远快于(-)氟草烟-1-甲基庚基酯,其降解是具有选择性的,也并未发现两对映体之间的手性转化。另外,利用MTT细胞毒性测试方法,测试了从0-1000μM浓度范围下农药对大鼠肝细胞的的毒性,对于氟草烟-1-甲基庚基酯两个对映体来说,在低剂量(0-100μM)下,线粒体的功能有轻微的增加,但随着剂量的增加,其细胞毒性也急剧升高,细胞活性明显下降。细胞毒性：代谢物氟草烟>(-)氟草烟-1-甲基庚基酯>外消旋体>(+)-氟草烟-1-甲基庚基酯。以体外培养的方式,考察了20.0μM的外消旋乙氧呋草黄在大鼠和鸡肝细胞中的代谢状况。结果发现乙氧呋草黄在大鼠肝细胞中的降解是具有选择性的,(+)乙氧呋草黄半衰期为2.0h,而另一对映体为4.1h。但是在鸡肝细胞中,乙氧呋草黄的降解不是选择性的,(+)和(-)乙氧呋草黄的半衰期分别为2.2h和2.3h。另外,在相同的条件下,也设置了单体的实验,在大鼠和鸡肝细胞中均未发现两对映体之间的手性转化。同样利用MTT细胞毒性测试方法,测试了从0-800μM的乙氧呋草黄外消旋体以及两对映体对大鼠和鸡肝细胞的的毒性。研究发现在大鼠肝细胞中细胞毒性(+)体>外消旋体>(-)体,而在鸡肝细胞中(-)体>外消旋体>(+)体,与种属有关。

全文目录

摘要  3-4
Abstract  4-8
第一章绪论  8-23
  1.1 农药、手性农药概述  8
  1.2 手性农药的立体选择性行为研究进展  8-19
    1.2.1 评价手性农药对映体混合物比例的指标  9
    1.2.2 手性农药的选择性富集和降解  9-11
    1.2.3 手性药物药动学研究中的立体选择性  11-13
    1.2.4 药物体外代谢方法研究进展  13-17
    1.2.5 手性农药细胞毒性的对映体选择性  17-19
  1.3 手性除草剂氟草烟-1-甲基庚基酯的研究进展  19-20
    1.3.1 理化性质以及应用概况  19-20
    1.3.2 拆分以及检测方法  20
    1.3.3 氟草烟-1-甲基庚基酯环境行为研究  20
  1.4 手性除草剂乙氧呋草黄的研究进展  20-21
    1.4.1 理化性质及应用概况  20-21
    1.4.2 乙氧呋草黄环境行为研究  21
  1.5 本论文的立题依据、目的和意义  21-23
第二章氟草烟-1-甲基庚基酯在家兔体内的立体选择性行为研究  23-43
  2.1 材料和方法  23-26
    2.1.1 试剂与药品  23
    2.1.2 仪器  23
    2.1.3 实验动物  23-24
    2.1.4 体外实验血浆样品的收集  24
    2.1.5 体内实验的给药与样品采集  24
    2.1.6 肝微粒体的制备与样品的采集  24-25
    2.1.7 样品前处理  25
    2.1.8 线性范围与方法确证  25-26
    2.1.9 数据处理  26
  2.2 结果与分析  26-42
    2.2.1 分析方法评价  26-33
    2.2.2 氟草烟-1-甲基庚基酯对映体及其单体在家兔血浆中的药代动力学研究  33-35
    2.2.3 氟草烟-1-甲基庚基酯对映体及其单体在家兔体外肝微粒体的药代动力学研究  35
    2.2.4 氟草烟-1-甲基庚基酯对映体及其单体在家兔体内血浆以及组织的药代动力学研究  35-42
  2.3 小结  42-43
第三章氟草烟-1-甲基庚基酯在大鼠肝细胞中的选择性代谢和毒性研究  43-53
  3.1 材料和方法  43-46
    3.1.1 试剂与药品  43
    3.1.2 仪器与材料  43-44
    3.1.3 实验动物  44
    3.1.4 大鼠肝细胞的分离步骤  44
    3.1.5 氟草烟-1-甲基庚基酯在肝细胞中代谢样品的采集与处理  44
    3.1.6 MTT比色法  44-45
    3.1.7 氟草烟-1-甲基庚基酯在肝细胞中的毒性测试以及样品的采集  45
    3.1.8 线性范围与方法确证  45
    3.1.9 数据处理  45-46
  3.2 结果与分析  46-52
    3.2.1 分析方法评价  46-48
    3.2.2 氟草烟-1-甲基庚基酯对映体及其单体在大鼠肝细胞中的代谢研究  48-50
    3.2.3 氟草烟-1-甲基庚基酯以及其代谢物在大鼠肝细胞中的毒性研究  50-52
  3.3 小结  52-53
第四章乙氧呋草黄在大鼠和鸡肝细胞中的选择性代谢和毒性研究  53-64
  4.1 材料和方法  53-55
    4.1.1 试剂与药品  53
    4.1.2 仪器  53
    4.1.3 实验动物  53-54
    4.1.4 肝细胞的分离步骤  54
    4.1.5 乙氧呋草黄在肝细胞中代谢样品的采集与处理  54
    4.1.6 氟草烟-1-甲基庚基酯在肝细胞中的毒性测试以及样品的采集  54
    4.1.7 线性范围与方法确证  54-55
    4.1.8 数据处理  55
  4.2 结果与分析  55-63
    4.2.1 分析方法评价  55-56
    4.2.2 乙氧呋草黄对映体及其单体在大鼠和鸡肝细胞中的代谢研究  56-62
    4.2.3 乙氧呋草黄在大鼠和鸡肝细胞中的毒性研究  62-63
  4.3 小结  63-64
第五章结论与展望  64-66
  5.1 氟草烟-1-甲基庚基酯在家兔体内的选择性行为研究  64
  5.2 氟草烟-1-甲基庚基酯在大鼠肝细胞内的选择性行为研究  64-65
  5.3 乙氧呋草黄在大鼠肝细胞和鸡肝细胞中的选择性行为研究  65
  5.4 展望  65-66
参考文献  66-73
附录  73-75
致谢  75-76
作者简介  76-77

两种手性除草剂在动物体内的选择性行为研究

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