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磷酸二酯酶2抑制剂的结构—活性关系研究

作　者: 涂文龙
导　师: 湛昌国
学　校: 华中师范大学
专　业: 物理化学
关键词: 磷酸二酯酶 PDE2抑制剂 CoMFA 分子对接 多元线性回归法
分类号: O629.8
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
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内容摘要


环腺苷酸cAMP和环鸟苷酸cGMP是具有细胞内信息传递作用的小分子,被称为细胞内第二信使,在新陈代谢,神经传递和细胞生长等多个方面起着重要的作用。cAMP和cGMP的细胞内的浓度水平由膜上的腺苷环化酶的合成和磷酸二酯酶的降解共同调控。磷酸二酯酶PDEs催化水解cAMP和cGMP,生成没有活性的AMP和GMP。磷酸二酯酶对细胞的生理过程具有重要的调控作用。在磷酸二酯酶超级家族11种基因家族中,PDE2对cAMP和cGMP的具有双重选择性,其抑制剂在加强记忆方面和改善内皮细胞通透性方面的重要作用,目前已成为治疗抑郁症和改善记忆药物的热门靶点。本文从已报道的PDE2抑制剂和PDE2催化区的晶体结构出发,利用分子对接,定量构效关系等多种计算机辅助药物设计的方法,研究这些PDE2抑制剂与PDE2晶体结构的结合模式,探究PDE2抑制剂结构与其活性之间的关系,为设计新型PDE2抑制剂提供指导。本文在第一章中综述了PDE酶及其抑制剂的最新研究进展,在第二章中对苯并[1,4]二氮杂卓-2-酮系列衍生物的PDE2抑制剂进行比较分子场分析法(CoMFA)研究。在研究过程中引入全空间构象搜索(AOS),提高了CoMFA的预测能力。通过CoMFA等势图分析静电场和立体场对小分子活性的影响,发现静电场对小分子活性的影响很小,立体场对小分子活性影响较大。减少苯并[1,4]二氮杂卓-2-酮系列衍生物中R3基团体积可能会提高小分子的活性,对以后设计新的高活性苯并[1,4]二氮杂卓-2-酮系列衍生物提供了指导。在第三章中,以99个含有多种系列化合物结构的PDE2抑制剂小分子为研究对象,使用分子对接和多元线性回归法(MLR)相结合的方法,研究PDE2抑制剂小分子结构与活性之间的关系,设计出一种新型PDE2抑制剂小分子的活性预测方法,它能适用于不同母环结构的化合物,为以后预测并设计新型高活性PDE2提供指导。

全文目录


摘要  6-7
Abstract  7-8
目录  8-10
第一章 绪论  10-23
  1.1 引言  10-12
  1.2 本文涉及到的计算机辅助药物分子设计理论与方法  12-17
    1.2.1 分子对接  12-14
    1.2.2 QSAR的简介  14-17
  1.3 磷酸二酯酶(PDEs)的分子结构基础理论  17-19
  1.4 磷酸二酯酶(PDEs)  19-20
  1.5 磷酸二酯酶抑制剂  20-22
  1.6 课题的提出  22-23
第二章 苯并[1,4]二氮杂卓-2-酮系列衍生物的3D-QSAR研究  23-41
  2.1 引言  23-26
    2.1.1 磷酸二酯酶2  23
    2.1.2 PDE2晶体结构  23-26
  2.2 PDE2抑制剂  26-30
    2.2.1 EHNA  27
    2.2.2 黄酮类化合物  27-28
    2.2.3 咪唑并三嗪酮类  28
    2.2.4 苯并二氮杂环类  28-29
    2.2.5 羟吲哚类衍生物  29
    2.2.6 吡啶并[2,3-D]嘧啶-2,4-二氨类  29-30
    2.2.7 三唑并2,3-二氮杂萘  30
    2.2.8 嘌呤-6-酮类衍生物  30
  2.3 3D-QSAR研究  30-40
    2.3.1 3D-QSAR  31
    2.3.2 实验方法  31-36
    2.3.3 结果与讨论  36-40
  2.4 本章小结  40-41
第三章 PDE2抑制剂的结构-活性关系研究  41-52
  3.1 引言  41-43
    3.1.1 抑制常数和IC_(50)  42
    3.1.2 AutoDock4中结合自由能的计算  42
    3.1.3 相关系数R  42-43
    3.1.4 多元线性回归  43
  3.2 实验方法  43-48
    3.2.1 小分子的构建  43-46
    3.2.2 受体结构PDE2的选择和构建  46-48
    3.2.3 分子对接步骤  48
  3.3 实验结果和分析  48-51
    3.3.1 活性与结合自由能之间的多元线性回归分析  49
    3.3.2 活性与结合自由能能量分项之间的多元线性回归分析  49-50
    3.3.3 实验结果  50-51
  3.4 本章小结  51-52
第四章 总结与展望  52-53
  4.1 全文总结  52
  4.2 研究展望  52-53
参考文献  53-59
在校期间发表的论文  59-60
致谢  60

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中图分类: > 数理科学和化学 > 化学 > 有机化学 > 天然化合物 > 酶、激素
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