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甲钴胺和硫辛酸治疗2型糖尿病周围神经病变的疗效差异及机制的初步探讨

作　者: 韩亚娟
导　师: 薛耀明
学　校: 南方医科大学
专　业: 内分泌与代谢病学
关键词: 2型糖尿病糖尿病周围神经病变神经传导速度甲钴胺硫辛酸
分类号: R587.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

[背景]糖尿病是一种严重威胁人类健康与生命的疾病。目前糖尿病正在全球范围内流行,根据国际糖尿病联盟(Interational Diabetes Federation, IDF)2006年估计,全球约有2.46亿糖尿病患者,并且正以每年新发700万患者的速度猛增。糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一。2001年中国流行病学调查发现,61.8%的2型糖尿病患者并发神经病变。DPN已成为威胁糖尿病患者生活质量的一个公共卫生问题。国外文献报道DPN的患病率为2.4%-75.1%,导致DPN患病率差异较大的原因之一在于诊断方法的选择不同。糖尿病神经病变的检测方法很多,国际上普遍将神经传导速度(nerve conduction velocity, NCV)检查作为判断是否存在周围神经病变的金标准,但NCV检查本身也存在一定的局限性,且价格昂贵,不适宜临床广泛筛查使用。各项临床评分系统虽可以量化和评估糖尿病神经病变的严重程度,但一般都很费时、费力。故临床上诊断DPN更多采用简便、经济的简易感觉检查方法(easy sensory testing, EST),但由于EST各自的侧重点不同,导致实际诊断效率差别较大,对临床应用造成一定的困扰。DPN发病以感觉神经受累最早出现,主要表现为疼痛、烧灼、麻木、感觉减退等阳性症状及痛觉、温度觉、触压觉、振动觉、腱反射的丧失等阴性症状,严重影响糖尿病患者的生活质量和寿命。本研究将探讨不同EST诊断DPN的临床应用价值,并使用评分量表、EST检查对DPN患者的阳性及阴性症状进行药物治疗前后的疗效评价,为临床用药提供参考。糖尿病周围神经病变的发病机制尚不明确,目前认为多种致病因素参与和导致糖尿病神经病变的发病与进展。糖尿病控制与并发症研究(DCCT)以及英国前瞻性糖尿病研究报告(UKPDS)均已证实：高血糖是糖尿病组织损伤的初始原因。随着研究的不断进行,陆续发现了高血糖致细胞损伤的四条经典通路：多元醇通路、糖基化终末产物(AGE)途径、蛋白激酶C(PKC)途径激活和己糖胺通路激活,均可导致周围神经元损害而发生DPN。2004年Michael Brownlee提出线粒体活性氧簇(ROS)生成过多可能是导致糖尿病各种并发症发生、发展中心环节的统一机制学说。体内、外研究已证实,高血糖可引起细胞内线粒体ROS生成增加,其抑制了糖酵解的关键酶即3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)的活性,从而使上游代谢物积聚,糖酵解转向糖代谢支路,激活下游4条经典通路,引起细胞功能紊乱、内皮损伤,导致包括糖尿病神经病变在内的各项并发症的发生。DCCT及UKPDS研究均证实,良好的血糖控制可以减少糖尿病神经病变的发生,并防止其进一步发展。然而临床上仅控制血糖对大部分患者神经病变症状的改善并不明显,故往往需联合使用针对上述病因治疗DPN的药物。甲钴胺是维生素B12的甲基化活性制剂,它可直接使轴索结构蛋白的输送正常化,使轴突受损区域再生,并可促进髓鞘的形成(磷脂合成),恢复神经腱的传达延迟和神经传达物质的减少。关于甲钴胺单药或联合用药治疗DPN的国内外文献很多,国内方案设计多为甲钻胺静脉或肌肉注射,国外研究多使用甲钻胺口服或肌肉注射,疗效的评价多集中在观察患者下肢麻木、烧灼、疼痛等阳性症状的改善程度。但临床上常采用甲钴胺先静脉或肌肉注射再改为口服用药的序贯治疗方案,且目前对痛觉、温度觉、触压觉、振动觉等阴性症状进行药物疗效评价的文献较少。α一硫辛酸(alpha lipoic acid,ALA)是已知天然抗氧化剂中效果最强的一种,它可激活生物体内多种抗氧化剂的代谢循环,维持机体主要抗氧化剂水平,共同发挥生物抗氧化作用。国内外文献显示ALA注射液单药或联合治疗疗程一般为2-3周,而ALA短期治疗是否可起到抗氧化应激作用及对阴性症状的改善如何,临床研究较少。尽管目前较多文献对甲钴胺和ALA进行了临床对照研究,但结果多局限在评价两种不同治疗方式改善DPN的总体疗效,而针对有效性差异作进一步分析的研究较少,且作为长期治疗手段,甲钻胺序贯治疗的疗效如何,均有待进一步研究。本研究对2010年6月01日至2010年10月31日南方医科大学南方医院内分泌代谢科收治的住院2型糖尿病患者进行下肢EST检查,并使用甲钴胺和硫辛酸治疗DPN患者,旨在探讨以下几点：1、评价多种EST筛查DPN的临床应用价值。2、观察甲钻胺和硫辛酸治疗2型糖尿病周围神经病变患者的临床疗效差异,为临床根据患者症状、体征选择用药提供参考。并观察氧化应激指标变化,以针对有效性差异的可能机制进行初步探讨。具体研究包括以下两部分：第一章糖尿病周围神经病变多种简易感觉检查方法的评价[目的]评价多种简易感觉检查方法(EST)筛查糖尿病周围神经病变(DPN)的临床应用价值。[对象和方法]1、185例2010年6月01日至2010年10月31日南方医科大学南方医院内分泌代谢科收治的住院2型糖尿病患者。所有患者均符合1999年WHO糖尿病诊断标准及分型。排除颈腰椎病变、感染性多发性神经炎、慢性酒精中毒、甲状腺疾病、药物、中毒、肿瘤、脑血管后遗症、骨关节炎、外周血管疾病,以及遗传等原因引起的周围神经病变者。2、采用多伦多临床评分系统(TCSS)作为DPN诊断标准。所有患者均进行TCSS评分量表筛查及4种EST检查,包括l0g尼龙丝压力觉检查、40g针头刺痛觉检查、温度觉检查、振动感觉阂值检查。3、联合检查：为提高筛检灵敏度,采用并联试验。即将10g尼龙丝压力觉检查、40g针头剌痛觉检查、温度觉检查、振动感觉阈值检查两两组合作为联合筛查诊断结果,其中1项阳性就定为阳性。4、应用SPSS 13.0统计学软件,EST与TCSS评分量表之间分别进行Spearman秩相关分析。用四格表分析单一EST检查及2种EST联合检查诊断DPN的灵敏度、特异度、准确度、约登指数以及κappa值(K值)。对筛检方法真实性的评价使用约登指数作为指标,对筛检方法可靠性、一致性的评价使用K值作为指标。[结果]1、单一EST检查及2种EST联合检查与TCSS评分量表之间均呈正相关(P=0.000),其中以10g尼龙丝压力觉联合温度觉检查与TCSS评分量表的相关性最好(r=0.560)。2、以TCSS评分量表为诊断标准,l0g尼龙丝压力觉检查诊断DPN的约登指数、K值分别为44.67%、0.465,与TCSS评分量表呈中、高度一致；40g针头刺痛觉检查分别为40.66%、0.399,与TCSS评分量表一致性较差；温度觉检查分别为26.13%、0.278,与TCSS评分量表一致性较差；振动感觉阈值检查分别为19.29%、0.208,与TCSS评分量表一致性较差。压力觉联合痛觉检查分别为47.76%、0.461,与TCSS评分量表呈中、高度一致；压力觉联合温度觉检查分别为54..70%、0.555,与TCSS评分量表呈中、高度一致；压力觉联合振动觉检查分别为46.89%、0.482,与TCSS评分量表呈中、高度一致；痛觉联合温度觉检查分别为41.16%、0.402,与TCSS评分量表呈中、高度一致；温度觉联合振动觉检查分别为30.48%、0.323,与TCSS评分量表一致性较差；痛觉联合振动觉检查分别为38.72%、0.379,与TCSS评分量表一致性较差。[结论]在本部分研究中,10g尼龙丝压力觉联合温度觉检查较单一EST及其他2种EST联合检查诊断DPN的真实性、可靠性更高,提示其可能在DPN患者的临床筛查中具有一定的应用优势及推广价值。第二章甲钴胺和硫辛酸治疗2型糖尿病周围神经病变的疗效差异及机制的初步探讨[目的]观察甲钴胺和硫辛酸治疗2型糖尿病周围神经病变的疗效差异,并初步探讨两种不同治疗方式有效性差异的可能机制,为临床选择用药提供参考。[对象和方法]1、40例2010年06月01日至2010年10月31日南方医科大学南方医院内分泌代谢科收治的2型糖尿病周围神经病变患者。入选标准：(1)按1999 WHO糖尿病诊断标准及分型；(2)TCSS评分>5分；(3)HbA1c>7.0%；(4)治疗糖尿病神经病变的药物停用至少2周；(5)年龄18-65周岁。排除标准：(1)妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女；(2)排除以下疾病：a)颈腰椎病变、感染性多发性神经炎、慢性酒精中毒、甲状腺疾病、药物、中毒、肿瘤、脑血管后遗症、骨关节炎、外周血管疾病,以及遗传等原因引起的周围神经病变者；b)足溃疡、感染及水肿；c)ABI<0.9; d)ALT、AST超过正常值上限2.0倍,Cr超过正常上限者；(3)有严重脏器性疾病或合并其它严重原发性疾病、精神病患者,控制不佳的高血压患者(使用降压药后血压超过160/100 mmHg)；(4)近半个月内有糖尿病酮症、酮症酸中毒以及严重感染者；(5)近2个月内发生过出血或有出血倾向者；(6)过敏体质者；(7)不配合或无法配合,不能依从治疗方案者；(8)研究者认为该患者不适合参加本试验者。其中40例完成治疗后2周随访,17例完成治疗后6周随访(3例失访),16例完成治疗后12周随访(4例失访)。2、随机分为两组,甲钴胺组(n=20)：使用甲钴胺注射液静脉推注,1000ug1/日,连续用药2周；后改为甲钴胺片口服,500ug 3/日,连续用药10周,疗程共12周。硫辛酸组(n=20)：使用α-硫辛酸注射液静脉滴注,600mg1/日,连续用药2周。基础治疗：(1)降糖治疗方案：两组患者均使用胰岛素泵(门冬胰岛素)控制血糖2周,后甲钻胺组改为口服降糖药物继续治疗,目标血糖为空腹<7.0mmol/L,餐后<10.0mmol/L。(2)两组均使用前列地尔注射液静脉滴注,10ug1/日,连续用药2周。治疗前后两组均记录TCSS评分、TSS评分及阳性症状VAS评分,并进行EST检查(包括足部10g尼龙丝压力觉、40g针头刺痛觉、温度觉、振动感觉阈值检查),抽血检测空腹血糖、糖化血清蛋白(GSP)、HbAlc、MDA、SOD。3、应用SPSS13.0软件完成统计学分析,计量资料以均数±标准差表示,两组间比较采用t检验或X2检验。两独立样本率比较使用X2检验。治疗前后比较使用配对样本t检验或Wilcoxon符号秩检验,重复测量数据使用单个重复测量因素的方差分析或Friedman检验及Cochran’s Q检验,P<0.05为差异有统计学意义。[结果]1、甲钴胺组和硫辛酸组治疗前性别、年龄、病程、FBG、HbA1c尿微量白蛋白/尿肌酐、低密度脂蛋白、甘油三酯、收缩压、舒张压、TCSS评分、TSS评分差异均无统计学意义(P>0.05)。2、甲钻胺组和硫辛酸组治疗后2周TCSS、TSS评分均较治疗前显著降低,差异有统计学意义(P<0.01)；两组间比较治疗后2周TCSS、TSS评分差值及变化率差异无统计学意义(P>0.05)；治疗前及治疗后2周两组间GSP差异无统计学意义(t=-0.763、-0.525,P=0.450、0.602)。3、甲钴胺组和硫辛酸组治疗前疼痛、烧灼、麻木、感觉减退VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2周阳性症状VAS评分均较治疗前显著降低,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；治疗后2周,甲钴胺组麻木、感觉减退VAS评分变化率绝对值高于硫辛酸组,但两组间差异无统计学意义(t=-0.151、-0.448,P=0.880、0.657)。硫辛酸组烧灼VAS评分变化率绝对值显著高于甲钴胺组,差异有统计学意义(t=3.048,P=0.008)；硫辛酸组疼痛VAS评分变化率绝对值高于甲钴胺组,但差异无统计学意义(t=2.087,P=0.055)。4、甲钴胺组治疗后2周压力觉检查、痛觉检查异常点数及振动感觉阈值均较治疗前显著改善,差异有统计学意义(P<0.05)；温度觉及腱反射较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)。硫辛酸组治疗后2周压力觉检查、痛觉检查异常点数及温度觉、腱反射较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)；振动感觉阈值较治疗前显著降低,差异有统计学意义(t=2.822,P=0.011)。两组间比较振动感觉阈值的变化率差异无统计学意义(t=0.027,P=0.979)。5、甲钴胺组治疗后2周MDA及SOD较治疗前差异无统计学意义(t=-0.215、0.424,P=0.832、0.676)。硫辛酸组治疗后2周MDA较治疗前显著下降,差异有统计学意义(t=-2.651,P=0.016)；SOD较治疗前显著升高,差异有统计学意义(t=2.778,P=0.012)。6、甲钴胺组序贯治疗后2周、6周、12周TCSS、TSS评分均较治疗前显著降低,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。7、甲钴胺组序贯治疗后2周、6周、12周疼痛、麻木、感觉减退VAS评分均较治疗前显著降低,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；烧灼VAS评分治疗后2周较治疗前显著降低,差异有统计学意义(P=0.041),治疗后6周、12周较治疗前差异无统计学意义(P=0.289、0.497)8、甲钴胺组序贯治疗后2周、6周、12周对疼痛、麻木症状总有效率均逐渐上升,感觉减退症状总有效率治疗后12周最高(86.67%),烧灼感总有效率治疗后2周最高(77.78%)。9、甲钻胺组压力觉检查异常点数治疗后2周、治疗后12周较治疗前显著减少,差异有统计学意义(P=0.013、0.048)；痛觉检查异常点数治疗后2周、6周、12周较治疗前显著减少,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；振动感觉阈值治疗后6周、12周较治疗前显著降低,差异有统计学意义(P=0.011、0.001)；温度觉、腱反射治疗后2周、6周、12周较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)。[结论]在本部分研究中,甲钴胺和硫辛酸联合前列地尔短期治疗,均可显著改善2型糖尿病周围神经病变患者的阳性症状及部分阴性症状,但改善的程度依症状不同而有所差异。甲钴胺序贯治疗可使除烧灼感、温度觉、腱反射以外的临床症状进一步改善。本研究提示甲钻胺和硫辛酸作为DPN的两种常用治疗方案,药物的有效性可能有所侧重,故临床可考虑根据患者的实际情况进行选择使用。

全文目录

摘要  3-10
ABSTRACT  10-21
前言  21-26
第一章糖尿病周围神经病变多种简易感觉检查方法的评价  26-34
  1.1 对象和方法  26-28
  1.2 结果  28-31
  1.3 讨论  31-34
第二章甲钴胺和硫辛酸治疗2型糖尿病周围神经病变的疗效差异及机制的初步探讨  34-62
  2.1 材料和方法  35-43
  2.2 结果  43-58
  2.3 讨论  58-62
小结  62-63
参考文献  63-69
英文缩略词表  69-70
在读期已发表和待发表的文章  70-71
致谢  71-73
统计学证明  73

甲钴胺和硫辛酸治疗2型糖尿病周围神经病变的疗效差异及机制的初步探讨

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