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首发精神分裂症候选基因的分子遗传学研究

作　者: 惠李
导　师: 侯天德
学　校: 西北师范大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 首发精神分裂症关联分析候选基因 DBH BDNF TNF-α
分类号: R749.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

精神分裂症是最常见、最严重的精神性疾病,其发病及发病机制目前尚不清楚。家系研究、双生子研究以及寄养子研究都表明遗传因素在精神分裂症的发病中具有重要作用。精神分裂症的基因组扫描和候选基因研究,虽然获得了不少阳性结果,但重复性较差,结果存在较大争议,至今尚未发现导致精神分裂症的主要的、特异性的易感基因。目的利用生物信息学方法和分子遗传学技术,探讨多巴胺β羟化酶(Dopamine-β-Hydroxylase, DBH),肿瘤细胞坏死因子(Tumor necrosis factor- alpha, TNF-α)及脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)基因多态与首发精神分裂症的关系,试图揭示首发精神分裂症易感基因及分子遗传学机制。方法以病例对照相关研究方法进行首发精神分裂症候选基因的遗传学研究。病例对照研究的病例血样来自北京回龙观医院住院确诊为首发精神分裂症患者,对照血样来自北京周边社区的健康人。所有研究对象均为中国汉族人,首发精神分裂症的诊断标准为DSM-IV.在征得研究对象知情同意的情况下,对其采取外周静脉血,采用Promega(USA)液体纯化提取DNA试剂盒,提取基因组DNA。利用PCR-AFLP和PCR-RFLP技术,检测1个Ins/Del和7个SNPs标记位点的基因型,包括DBH基因的19bp插入/缺失(Ins/Del)、BDNF基因的rs6265、rs12273539、rs10835210和rs2030324、TNF-α基因的rs1800629、-C863A、-T1031C。应用拟合优度χ2检验,计算每个SNP位点的基因型频数分布是否符合H-W平衡;应用SPSS15.0软件进行资料的描述、病例对照分析;应用多功能在线软件SHEsis进行多位点联合分析。结果(1) H-W平衡对病例组和对照组的基因型频数分布分别进行χ2检验,结果表明,各位点基因型在各组中的频数分布均符合H-W平衡定律(P>0.05)。(2)首发精神分裂症组-正常组单个SNP位点分析首发精神分裂症组-正常组分析结果表明,在总体样本中,DBH 19bp Ins/Del、-C863A和-T1031C位点的等位基因和基因型在首发精神分裂症和对照组中的分布有差异(P<0.05);以上结果表明DBH 19 bp Ins/Del、-C863A和-T1031C位点与首发精神分裂症的易感性相关,提示DBH和TNF-α可能是首发精神分裂症的易感基因或首发精神分裂症的易感基因连锁。在女性样本中,rs12273539和DBH 19 bp Ins/Del的等位基因在首发女性精神分裂症组和正常女性组中的分布有差异(P<0.05)。以上结果表明rs12273539和DBH 19 bp Ins/Del与首发女性精神分裂症的易感性相关,提示BDNF和DBH可能是首发女性精神分裂症的易感基因或首发女性精神分裂症的易感基因连锁。在男性样本中,DBH 19bp Ins/Del和-T1031C的等位基因和基因型在首发男性精神分裂症组和正常男性组中的分布有差异(P<0.05);而-C863A的等位基因在首发男性精神分裂症组和正常男性组中的分布有差异(P<0.05);以上结果表明DBH 19bp Ins/Del、-C863A和-T1031C与首发男性精神分裂症的易感性相关,提示DBH和TNF-α可能是首发男性精神分裂症的易感基因或首发男性精神分裂症的易感基因连锁。(3)首发精神分裂症和正常对照单倍型分析应用多功能在线遗传统计软件SHEsis分析遗传标记位点间的相互作用与首发精神的关系。在总体样本中,BDNF基因的rs10835210-rs2030324单倍型系统均与首发精神分裂症不相关。BDNF基因的rs6265(G)-rs12273539(T)、rs12273539(T)-rs10835210(C)、rs12273539(T)- rs10835210(C)-rs2030324(C)、rs6265(G)-rs12273539(T)-rs10835210(C)–rs2030324(C)、TNF -α基因的rs1800629(G)--C863A(C)、-C863A(C)--T1031C(T)、rs1800629(G)--C863A(C)--T10 31 C(T)和rs1800629(A)--C863A(A)--T1031C(T)单倍型在病例组分布过多(P<0.05),可能携首发带精神分裂症的易感性位点。在女性样本中,rs6265(G)-rs12273539(T)、rs12273539(T)- rs10835210(C)、rs6265(G) -rs12273539(T)-rs10835210(C)、rs12273539(T)-rs10835210(C)-rs2030324(C)和rs6265(G) -rs12273539(T)-rs10835210(C)-rs2030324(C)单倍型在病例组分布过多(P<0.05),可能携带女性首发精神分裂症的易感性位点。在男性样本中,rs1800629(G)--C863A(C)、-C863A(C)--T1031C(T)和rs1800629(G)--C86 3A(C)--T1031C(T)单倍型在病例组分布过多(P<0.05),可能携带男性首发精神分裂症的易感性位点。以上结果表明rs6265、rs12273539、rs10835210和rs2030324、rs1800629、-C863A和-T1031C间不同位点的联合作用与精神分裂症相关联,提示BDNF和TNF-α可能是首发精神分裂症的易感基因或与首发精神分裂症的易感基因连锁,从而证实BDNF和TNF-α与首发精神分裂症相关联。本研究工作进一步证明DBH、BDNF和TNF-α基因可能是首发精神分裂症的易感基因;DBH和BDNF基因可能是女性首发精神分裂症的易感基因;DBH和TNF-α基因可能是男性首发精神分裂症的易感基因。首发精神分裂症是具有高度遗传异质性的多基因遗传病,且具有性别差异。本研究是后基因组时代疾病基因组学研究重要内容,所获得研究结果有助于阐明真正的精神分裂症的病因及发病机制,同时也为其他复杂遗传疾病研究策略和方法方面提供有价值的参考。

全文目录

摘要  6-9
Abstract  9-11
第一章前言  11-34
  1 精神分裂症的概述  11-14
  2 精神分裂症的病因和发病机制  14-19
  3 人类基因组  19-22
  4 遗传学标记  22-27
  5 精神分裂症的分子遗传学研究  27-34
第二章材料与方法  34-44
  1 研究对象  34
  2 主要试剂、仪器及器材  34-36
  3 基因组 DNA 的提取和纯度检测  36-37
  4 SNPs 的选择和 PCR引物设计  37-39
  5 SNP基因分型  39-41
  6 数据库的建立  41-43
  7 数据分析  43-44
第三章实验结果  44-63
  1 基因型及等位基因频率  44-49
  2 Hardy-Weinberg平衡检验结果  49-50
  3 病例-对照研究分析结果  50-63
第四章讨论  63-73
  1 研究精神分裂症的意义  63-64
  2 研究策略与方法的选择  64-65
  3 各基因及其与精神分裂症的关系  65-68
  4 单位点与首发精神分裂症的关系  68-69
  5 多位点联合作用与首发精神分裂症的关系  69-71
  6 首发精神分裂症的遗传特点  71-72
  7 总结  72-73
结论  73-74
英文缩写  74-75
参考文献  75-87
攻读硕士学位期间发表论文  87-88
致谢  88

首发精神分裂症候选基因的分子遗传学研究

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