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“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”转运模型的生物相容性与药代动力学研究
作 者: 王志宁
导 师: 苟国敬
学 校: 宁夏医科大学
专 业: 药理学
关键词: DMF转运模型 半数致死量 蛋白结合率 释放度 体内外相关性 生物利用度
分类号: R96
类 型: 硕士论文
年 份: 2011年
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内容摘要
1“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”给药系统的急毒性研究了解“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”(DET-MLDH-FU,DMF)给药模型、“右旋糖酐-磁性LDH”(DM)及磁性载体MLDH的急性毒性水平。采用灌胃和腹腔注射法给药,观察3d内小鼠的活动及死亡情况,用简单机率单位法计算DMF、DM及MLDH对小鼠的半数致死量。灌胃给药组均未出现明显的急性毒性反应;腹腔注射组DMF、DM、MLDH的LD50分别为2542.8、3279.5和1951.0mg·kg-1。“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”给药系统的毒性较低,生物相容性好;右旋糖酐修饰能显著降低磁性载体MLDH的急毒性水平。2“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”运载5-FU与蛋白结合率研究测定“右旋糖酐-磁性LDH-FU”(DET-MLDH-FU,DMF)运载方式下氟尿嘧啶(5-FU)对牛血清白蛋白结合率及有关参数的变化。采用HPLC内标法测定5-FU的平衡浓度,通过袋内平衡透析法测试DMF组与原药组的药物蛋白结合率。5-FU在原药形式和DMF转运方式下的蛋白结合率分别在21.87.03%和15.33.60%范围,蛋白结合参数KP分别为58.97L mmol-1和47.33L·m mol-1,结合位点数n分别为0.057和0.043,蛋白的表观结合常数βp分别为0.91μmol·g-1和0.80μmol·g-1,蛋白结合物的解离常数Kdp分别为18.32μmol·L-1和32.31μmol·L-1。在“右旋糖苷-磁性LDH-FU”(DMF)运载方式下,氟尿嘧啶的蛋白结合率显著降低、结合平衡常数减小而蛋白结合物的解离常数增大,因此更利于提高游离态药物的浓度。3“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”转运模型体外释放度与体内外相关性研究以“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”(DET-MLDH-FU,DMF)为模型药物,比较5-FU的相对生物利用度,并对其体内外释放的相关性进行研究。收集DMF体外6小时溶出数据,以家免为实验动物,得到腹腔注射给药剂量660mg kg-1条件下DMF和FU组的药-时曲线,用DAS2.0药动学软件作拟合分析。应用水平B体内外相关模型,对药物的体外平均溶出时间(MDT)与体内平均滞留时间(MRT)作比较。DMF转运模型和5-FU原药均符合双室模型,药代动力学参数tmax分别为(2.580±0.030)和(0.225±0.030)h;Cmax分别为(6.301±0.666)和(24.58±1.297)mg L-1;AUC(0-t)分别为(19.75±1.365)和(57.82±6.976)mg L-1·h。与5-FU原药相比,DMF的达峰时间及半衰期延长,达峰浓度降低,生物利用度提高;DMF的体外平均溶出时间(MDT)与体内平均滞留时间(MRT)间相关性好(R=0.9798)。
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全文目录
摘要 4-6 ABSTRACT 6-9 符号说明 9-13 前言 13-17 参考文献 15-17 第一章 “右旋糖酐-磁性 LDH-氟尿嘧啶”给药系统的急毒性试验 17-29 1.1 材料与仪器 17-18 1.1.1 动物 17 1.1.2 药品与试剂 17-18 1.1.3 主要仪器 18 1.2 实验方法 18-22 1.2.1 喂饲染毒 0%及 100%估计致死剂量的确定 18-19 1.2.2 腹腔注射染毒 0%及 100%估计致死剂量的确定 19 1.2.3 腹腔注射染毒半数致死剂量的确定 19-22 1.3 实验结果 22-25 1.3.1 喂饲染毒 0%及 100%估计致死剂量的确定 22 1.3.2 腹腔注射染毒 0%及 100%估计致死剂量的确定 22-24 1.3.3 腹腔注射染毒半数致死剂量的确定 24-25 1.4 讨论与结论 25-27 参考文献 27-29 第二章 “右旋糖酐-磁性 LDH-氟尿嘧啶”运载 5-FU 与蛋白结合率 29-42 2.1 材料与仪器 29-30 2.1.1 药品与试剂配制 29-30 2.1.2 主要仪器 30 2.2 实验方法 30-32 2.2.1 平衡透析时间的测定 30 2.2.2 平衡透析法测定药物的蛋白结合率 30-31 2.2.3 袋内外氟尿嘧啶浓度的测定 31-32 2.3 实验结果 32-39 2.3.1 氟尿嘧啶浓度检测方法学 32-34 2.3.2 平衡透析时间的测定 34 2.3.3 药物的蛋白结合率 34-35 2.3.4 结合参数 n 及 Kp 值的 Scatchard 拟合结果 35-37 2.3.5 表观结合参数βp及复合物解离常数 Kdp的 Woolf 法拟合结果 37-39 2.4 讨论与结论 39-40 参考文献 40-42 第三章 “右旋糖酐-磁性 LDH-氟尿嘧啶”转运模型体外释放度与体内药动学研究 42-60 3.1 材料与仪器 42-43 3.1.1 药品与试剂配制 42-43 3.1.2 主要仪器 43 3.2 实验方法 43-46 3.2.1 “右旋糖酐-磁性 LDH-氟尿嘧啶”转运模型体外释放度实验设计 43-44 3.2.2 “右旋糖酐-磁性 LDH-氟尿嘧啶”转运模型药动学实验设计 44 3.2.3 氟尿嘧啶血药浓度分析测定 44-45 3.2.4 “右旋糖酐-磁性 LDH-氟尿嘧啶”转运模型体内外相关性研究 45-46 3.3 实验结果 46-55 3.3.1 “右旋糖酐-磁性 LDH-氟尿嘧啶”转运模型体外释放度实验 46-49 3.3.2 血浆样品中 5-FU 浓度检测的方法学 49-51 3.3.3 “右旋糖酐-磁性 LDH-氟尿嘧啶”转运模型的药动学实验 51-55 3.3.3.1 药动学实验的时间-血药浓度数据 51-53 3.3.3.2 药时曲线的药动学模型 53-55 3.3.3.3 体内外相关性研究 55 3.4 讨论与结论 55-57 参考文献 57-60 文献综述 60-71 参考文献 67-71 致谢 71-72 攻读学位期间发表的学术论文 72
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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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