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左氧氟沙星溶解度测定及共晶点的分析研究

作　者: 杨学智
导　师: 张金利
学　校: 天津大学
专　业: 生物化工
关键词: 左氧氟沙星 溶解度 溶解焓 溶解熵 手性分离
分类号: R927
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


左氧氟沙星作为第三代氟喹诺酮类药物因其抗菌谱广，抗菌作用强，易被人体吸收等优点广泛应用于临床。左氧氟沙星药物由不对称手性合成的方法进行生产，并通过结晶分离。溶解度作为医药生产的重要基础研究数据，在产物分离等方面具有非常重要的应用意义。本文采用平衡法测定了常压下左氧氟沙星在乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸和乙酸乙酯中的溶解度，温度范围是288.15-328.15K，结果表明温度在298K以上时，左氧氟沙星乙酸中的溶解度最大，其次依次为正丁醇，乙酸乙酯，正丙醇，乙醇和异丙醇。通过分子模拟方法对左氧氟沙星在上述溶剂中的溶解度数据差异进行模拟分析可知，分子间氢键是造成溶解度数据差异的主要原因。采用Apelblat经验模型以及NRTL1和UNIQUAC模型对左氧氟沙星的溶解度进行拟合，拟合结果与实验数据吻合良好。在测定左氧氟沙星溶解度数据的基础上，实验测定了(R,S)-氧氟沙星/乙酸系统在303.15K和308.15K时的共晶点处的ee值为92%；实验结果表明对于初始ee值低于共晶点处eeeu值的氧氟沙星消旋化合物，结晶后药物晶体的ee值提高至eeeu；而初始ee值高于共晶点处eeeu值时，结晶后可得到单一对映异构体。

全文目录


摘要  3-4
ABSTRACT  4-7
第一章 文献综述  7-30
  1.1 左氧氟沙星简介  7-8
    1.1.1 左氧氟沙星的结构及物理性质  7
    1.1.2 左氧氟沙星的应用  7-8
  1.2 手性药物  8-13
    1.2.1 手性药物简介  8-9
    1.2.2 手性药物的制备方法  9-13
  1.3 溶解度的测定  13-19
    1.3.1 溶解度的测定方法  13-17
    1.3.2 影响固液平衡测定准确性的主要因素  17-18
    1.3.3 溶解度测定方法总结  18
    1.3.4 溶解度数据模型关联  18-19
  1.4 三元相图用于手性药物拆分  19-28
    1.4.1 基于 TPD 对含有单一手性对映体及其外消旋化合物的混合物进行手性分离的方法  20-27
    1.4.2 左氧氟沙星的制备及手性拆分  27-28
    1.4.3 氧氟沙星手性对映体的分析  28
  1.5 论文研究目标和内容  28-30
第二章 实验设计  30-35
  2.1 实验试剂和仪器  30-31
    2.1.1 实验仪器及设备  30
    2.1.2 实验试剂及药品  30-31
  2.2 实验部分  31-34
    2.2.1 左氧氟沙星溶解度的测定  31-32
    2.2.2 (R,S)-氧氟沙星/乙酸系统三元相图数据的测定  32-33
    2.2.3 左氧氟沙星及氧氟沙星混合物手性分离实验  33-34
  2.3 表征方法  34-35
    2.3.1 差示扫描量热分析 (DSC)  34
    2.3.2 X 射线衍射分析 (XRD)  34
    2.3.3 红外光谱分析 (FT-IR)  34
    2.3.4 固体核磁共振分析 (ssNMR)  34-35
第三章 左氧氟沙星溶解度的测定及其热力学性质研究  35-51
  3.1 左氧氟沙星在不同溶剂中的溶解度测定  35-40
    3.1.1 左氧氟沙星在不同溶剂中的标准曲线  35-37
    3.1.2 左氧氟沙星在不同溶剂中溶解度结果  37-40
  3.2 左氧氟沙星在乙醇，乙酸乙酯和乙酸中溶解度的分子模拟  40-42
  3.3 左氧氟沙星在溶剂中达到溶解平衡的热力学计算  42-49
    3.3.1 溶解过程焓、熵和摩尔吉布斯自由能的计算  42-45
    3.3.2 左氧氟沙星溶解度的热力学关联  45-49
  3.4 本章小结  49-51
第四章 三元相图用于左氧氟沙星手性分离的研究  51-64
  4.1 氧氟沙星外消旋物类型的确定  51-56
    4.1.1 傅里叶变换红外光谱 FT-IR  53-54
    4.1.2 X 射线晶体衍射 XRD  54-55
    4.1.3 固体核磁共振 ssNMR  55-56
  4.2 左氧氟沙星及氧氟沙星的混合物手性分离的研究  56-62
    4.2.1 (R,S)-氧氟沙星/乙酸系统三元相图数据的测定结果  56-57
    4.2.2 左氧氟沙星及氧氟沙星的混合物的 eeo值低于共晶点处 eeeu值时手性分离实验  57-60
    4.2.3 左氧氟沙星及氧氟沙星的混合物的 eeo值高于共晶点处 eeeu值时手性分离实验  60-62
  4.3 本章小结  62-64
第五章 结论与展望  64-66
  5.1 结论  64
  5.2 展望  64-66
参考文献  66-75
发表论文和参加科研情况说明  75-76
附录  76-80
致谢  80

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