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煤矿工人轮班制与RAAS基因多态性交互作用对EH的影响

作　者: 王东
导　师: 袁聚祥
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 劳动卫生与环境卫生学
关键词: 原发性高血压 基因多态性 交互作用 轮换班
分类号: R544.1
类　型: 博士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


目的原发性高血压（EH）是遗传因素和环境因素共同作用而引起的复杂性疾病，基因-基因、环境-环境以及基因-环境因素间交互作用在原发性高血压的发病中起重要的作用，因此应将遗传因素与环境因素结合起来探讨原发性高血压的病因。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）能够调节血容量和血压水平，在原发性高血压的发病及心血管病理发生发展中起重要作用，编码该系统的基因就成为原发性高血压重要的侯选基因。轮换班制度作为一种职业性社会心理因素，干扰生物节律，直接或间接引起一系列生理、心理等方面的应激反应。轮换班制度作为一种潜在的危险因素容易诱发心血管疾病等慢性疾病。本研究是以煤矿井下作业工人为研究对象的病例-对照研究，从环境因素和遗传因素两方面分析轮换班和基因多态性与原发性高血压的关系，探讨轮换班制度与基因多态性交互作用对原发性高血压的影响，从而为煤矿工人原发性高血压的防治提供理论依据。内容与方法1研究对象的选择随机选择参加2010年职业健康检查的某地区汉族男性煤矿井下作业工人1048例为研究对象。严格按照纳入排除标准选择病例和对照。研究对象经知情同意后入选。2现场流行病学调查自行设计职业流行病学调查表，经预调查反复修改后使用；统一培训调查员，采用面对面访谈式问卷调查；调查内容包括人口学资料、职业史、家族史、个人史（吸烟、饮酒等）、以及饮食习惯等；对被调查对象进行测量身高、体重、血压等体格检查。3实验室检测抽取清晨空腹静脉血5ml，用于生化指标检测及基因组DNA提取。全自动生化分析仪检测血糖（GLU）、尿酸（UA）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDLC）、低密度脂蛋白（LDLC）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）等生化指标。低渗法分离白细胞，酚氯仿法提取基因组DNA；聚合酶链反应（PCR）检测血管紧张素转换酶（ACE）插入/缺失（I/D）序列多态性；限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）检测血管紧张素原（AGT）基因M235T位点、血管紧张素II1型受体（AT1R）基因A1166C位点和醛固酮合成酶（CYP11B2）基因-344T/C位点的多态性。4统计分析Epidata3.0数据库管理软件建立数据库，SPSS16.0、SAS8.0、MDR2.0统计分析软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（x|-±s）表示，组间比较采用t检验或方差分析；计数资料组间比较采用χ2检验或确切概率法（fisher’s test）。采用χ2检验分析基因型分布是否符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律，比较病例组和对照组之间基因型和等位基因的分布；单因素条件logistic回归分析轮换班、基因多态性与原发性高血压的关系；采用叉生分析、多因素logistic回归、多因子降维法分析基因-基因和环境-基因交互作用对原发性高血压的影响。检验水准α=0.05，P<0.05，差异有统计学意义。结果1环境因素与原发性高血压的关系单因素分析表明，超重或肥胖者发生原发性高血压的危险是正常体重者的2.14（95%CI:1.67～2.74）倍，有高血压家族史者发生原发性高血压的危险增高1.49（95%CI:1.14～1.94）倍，从事轮换工作发生原发性高血压的危险是正常固定班的1.45（95%CI:1.12～1.86）倍，经常参加体育锻炼者发生原发性高血压的危险是不经常参加体育锻炼的0.64（95%CI:0.49～0.84）倍，打鼾者发生原发性高血压的危险是不打鼾者的1.28（95%CI:1.09～1.51）倍，差异有统计学意义（P<0.05）；饮食方面食盐摄入量较多可使原发性高血压的发病风险增加1.20（95%CI:1.04～1.39）倍，较多食用粗粮、蔬菜、水果则可降低原发性高血压的发病风险。病例组和对照组血液生化指标GLU、UA、TG、TC、HDLC、LDLC水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），其水平异常增高可不同程度地增加或降低原发性高血压的发病危险。多因素logistic回归分析在排除研究因素间的干扰、控制混杂因素的影响后，表明BMI≥24kg/m2、高血压家族史、轮换班、血糖、TC/HDLC≥4.5、LDLC≥2.7mmol可分别使原发性高血压的发病危险增加2.09（95%CI:1.59～2.74）、1.47（95%CI:1.09～1.97）、1.44（95%CI:1.09～1.90）、1.45（95%CI:1.04～2.01）、2.39（95%CI:1.69～3.38）和2.18（95%CI:1.62～2.95）倍，差异有统计学意义（P<0.05），是原发性高血压的危险因素；增加水果摄入量、体育锻炼使原发性高血压的发病危险降低，其OR（95%CI）分别为0.65（0.49～0.88）和0.74（0.61～0.91），差异有显著性意义（P<0.05），是原发性高血压的保护性因素。2基因多态性与原发性高血压的关系AGT基因M235T位点MM、MT、TT基因型频率在病例组和对照组分别为13.93%、46.37%、39.70%和16.60%、52.48%、30.92%，基因型在两组中的分布有显著性差异（χ2=8.92，P=0.01）；病例组携带T等位基因的频率（62.88%）高于对照组（57.16%），差异有统计学意义（χ2=7.16，P=0.01），但多因素分析尚不能认为AGT基因M235T多态性与原发性高血压发病风险有关（P>0.05）。ACE基因插入/缺失序列II、ID、DD基因型在病例组和对照组中频率分别为45.99%、39.31%、14.70%和49.81%、40.46%、9.73%，基因型在两组中的分布比较，差异无统计学意义（χ2=6.16，P=0.05）；病例组携带D等位基因的频率（34.35%）高于对照组（29.96%），差异有统计学意义（χ2=4.63，P=0.03）。多因素分析表明携带DD基因型者发生原发性高血压的风险增加1.73（95%CI:1.12～2.68）倍，差异有统计学意义（P<0.05），ACE基因DD基因型可能是原发性高血压的易感基因型。AT1R基因A1166C位点AA基因型频率病例组（91.79%）高于对照组（87.60%），组间分布有显著性差异（χ2=5.00，P=0.03）；等位基因A和C的分布在两组间无显著性差异（P>0.05）。多因素分析表明携带C等位基因的基因型发生原发性高血压的风险是AA基因型的0.55（95%CI:0.35～0.87）倍，差异有统计学意义（P<0.05），提示A等位基因可能是原发性高血压的易感基因。CYP11B2基因-334T/C位点TT、TC、CC基因型频率在病例组和对照组分别为50.76%、41.22%、8.02%和49.24%、42.56%、8.20%；病例组携带T等位基因和C等位基因的频率分别是71.37%、28.63%，对照组分别为70.52%、29.48%，两组中基因型及等位基因分布均无显著性差异（P>0.05），且多因素分析表明不能认为CYP11B2基因与原发性高血压的发病有关。3基因-基因交互作用分析叉生分析方法分析基因间相加模型的交互作用，结果显示AGT基因与ACE基因间交互项ORint=0.10<1，对交互作用进行显著性检验，差异有统计学意义（χ2=19.26, P=0.01）；AGT基因与CYP11B2基因交互项ORint=8.54，对交互作用进行显著性检验，差异有显著性（χ2=16.47, P=0.04）；AGT基因与AT1R基因间、ACE基因与AT1R基因间交互项ORint值分别为1.10和1.10，对交互作用进行显著性检验，差异均有统计学意义（P<0.05）；未发现ACE基因与CYP11B2基因间和AT1R基因与CYP11B2基因间存在基于相加模型的交互作用（P>0.05）。将各基因变量及其交互项共同引入Logistic回归模型，同时控制轮换班、体重指数、高血压家族史等因素的影响，分析基因间交互作用，尚不能认为各基因在原发性高血压的发生发展过程中存在基于相乘模型的交互作用（P>0.05）。应用MDR方法分析基因间交互作用时所有模型的显著性检验均无统计学意义（P>0.05），不能认为基因间存在交互作用。4基因-轮换班交互作用分析利用叉生分析轮换班与基因间基于相加模型的交互作用，结果表明轮换班与AGT、ACE、AT1R基因交互项ORint<1，且差异均有显著性（P<0.05），提示存在负交互作用；未发现轮换班与CYP11B2基因存在基于相加模型的交互作用（P>0.05）。将轮换班、基因变量以及两者的交互项共同引入logistic回归模型，分析轮换班与基因基于相乘模型的交互作用与原发性高血压的关系，轮换班与AGT、ACE、AT1R、CYP11B2基因交互项ORnt值分别为1.05（95%CI:0.70～1.56）、0.84（95%CI:0.56～1.25）、0.58（95%CI:0.23～1.47）、0.81（95%CI:0.52～1.27），交互作用显著性检验均无统计学意义（P>0.05），尚不能认为轮换班与各基因间存在相乘模型的交互作用。5基因-高血压家族史交互作用分析利用叉生分析高血压家族史与基因间基于相加模型的交互作用，高血压家族史与AGT、AT1R基因交互项ORnt值分别为1.40和1.12，差异有显著性（P<0.05）；高血压家族史与ACE基因交互项ORnt值=0.71，差异有统计学意义（P<0.05）；高血压家族史与CYP11B2基因间交互作用显著性检验，差异无统计学意义（P>0.05）。Logistic回归分析高血压家族史与基因间基于相乘模型的交互作用与原发性高血压的关系，高血压家族史与AGT、ACE、AT1R、CYP11B2基因交互项ORnt值分别为1.12（95%CI:0.73～1.72）、1.49（95%CI:0.96～2.30）、1.35（95%CI:0.50～3.66）、1.03（95%CI:0.64～1.64），交互作用显著性检验均无统计学意义（P>0.05），尚不能认为高血压家族史与各基因交互作用与原发性高血压有关。6基因-体重指数交互作用分析叉生分析体重指数与基因间基于相加模型的交互作用，体重指数与AGT、ACE、AT1R基因交互项ORnt值分别为0.61、0.14、0.58，差异有显著性（P<0.05）；体重指数与CYP11B2基因间交互作用显著性检验，差异有统计学意义（P<0.05）。logistic回归分析体重指数与基因间基于相乘模型的交互作用与原发性高血压的关系，体重指数与AGT、AT1R、CYP11B2基因交互项ORnt值分别为1.11（95%CI:0.75～1.64）、0.66（95%CI:0.27～1.62）、1.29（95%CI:0.84～1.99），交互作用显著性检验均无统计学意义（P>0.05）；体重指数与ACE基因间交互项ORint=0.61（95%CI:0.41～0.90），交互作用显著性检验有统计学意义。7MDR法分析基因-环境交互作用MDR方法对基因-环境交互作用分析结果表明，4因子和7因子模型为基因-环境因素MDR交互作用模型，轮换班与体重指数、水果摄入量、TC/HDLC、AGT、ACE、CYP11B2存在交互作用，并能增加原发性高血压的发病危险。结论1轮换班可能是原发性高血压的危险因素。2ACE基因I/D序列多态性和AT1R基因A1166C基因多态性与原发性高血压有关，ACE基因DD基因型和AT1R基因A1166C基因多态性AA基因型可能是原发性高血压的易感基因型。3轮换班与ACE基因I/D多态性、AT1R基因A1166C位点多态性间存在基于相加模型的交互作用；轮换班与体重指数、水果摄入量、TC/HDLC、AGT、ACE、CYP11B2存在交互作用，并能增加原发性高血压的发病危险；未发现基因间存在交互作用。

全文目录


缩略词表  5-7
中文摘要  7-12
Abstract  12-17
前言  17-23
对象和方法  23-34
  1 研究对象  23
  2 样本量计算  23-24
  3 现场流行病学调查  24-25
  4 实验室检测  25-32
  5 统计学分析  32
  6 质量控制  32-33
  7 伦理许可  33-34
结果  34-64
  第一部分 环境因素与原发性高血压  34-43
    1 研究对象基本特征  34-36
    2 研究对象工种、工龄及轮换班情况比较  36
    3 生活行为习惯比较  36-37
    4 饮食习惯比较  37-39
    5 血液生化指标比较  39-40
    6 多因素分析环境因素与原发性高血压的关系  40-43
  第二部分 RAAS 基因多态性与原发性高血压的关系  43-49
    1 遗传平衡定律（Hardy-Weinberg）检验  43
    2 各基因基因型和等位基因分布情况  43-45
    3 单因素分析 AGT、ACE、AT1R、CYP11B2 基因多态性与原发性高血压风险关系  45-46
    4 多因素分析 AGT、ACE、AT1R、CYP11B2 基因多态性与原发性高血压风险关系  46-49
  第三部分 基因与环境间交互作用分析  49-64
    1 基因-基因交互作用分析  49-55
    2 基因-轮换班交互作用分析  55-57
    3 基因-高血压家族史交互作用分析  57-60
    4 基因-体重指数交互作用分析  60-61
    5 多因子降维法（MDR）分析环境-环境、基因-环境间交互作用  61-64
讨论  64-72
  1 本次研究的特点  64
  2 可靠性分析  64-65
  3 环境因素与原发性高血压  65-67
    3.1 超重肥胖与原发性高血压  65
    3.2 高血压家族遗传史与原发性高血压  65
    3.3 饮食习惯与原发性高血压  65-66
    3.4 生活行为习惯与原发性高血压  66
    3.5 血液生化指标与原发性高血压  66
    3.6 职业与原发性高血压  66-67
  4 基因多态性与原发性高血压  67-70
  5 基因-基因、基因-环境交互作用与原发性高血压  70-71
  6 本研究的创新性  71
  7 存在的不足及展望  71
  8 高血压防治建议  71-72
结论  72-73
参考文献  73-84
综述  84-100
  Reference  92-100
附 发表论文全文  100-105
知情同意书  105-106
职业健康调查表  106-109
个人简历  109-110
致谢  110-111

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 心脏、血管（循环系）疾病 > 血压异常 > 高血压
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