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1. 丹参有效部位抗HIV药效学研究及中药五味灵芪胶囊的免疫学评价 2. 细胞生长抑制因子p53和p73在抑制糖皮质激素受体（GR）转录活性中的不同作用

作　者: 张丽丽
导　师: 蒋建东；陈鸿珊；Carl G. Maki
学　校: 中国协和医科大学
专　业: 微生物与生化药学
关键词: 有效部位 生长抑制因子 转录活性 药效学研究 博士学位论文 鼠白血病病毒 中药复方 丹参 混合物 免疫学
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


本论文作了两个部分的工作：(1)丹参有效部位抗HIV药效学研究及中药五味灵芪胶囊的免疫学评价；(2)细胞生长抑制因子p53和p73在抑制糖皮质激素受体(GR)转录活性中的不同作用。第一部分是有关抗HIV中药免疫调节作用的研究。通过研究一种单味药丹参的提取成分的体内外抗HIV-1作用和一种用于开发抗艾滋病辅助用药的中药复方五味灵芪胶囊对小鼠免疫系统的促进作用，结果可见：从丹参提取的有效部位A和寡糖混合物在体外既有抑制HIV-1 IN和HIV-1 RT的活性，也有在细胞培养内抑制HIV-1病毒P24抗原的效果。小鼠腹腔注射和灌胃30 min或1h后，血清在体外可在细胞培养内测出其抑制HIV的活性；小鼠腹腔注射有显著升高CD4~+、CD8~+和NK细胞的作用，并保持B细胞的免疫调节作用，并有非常显著的升高淋巴细胞，单核细胞和粒细胞的升白细胞作用。实验说明丹参提取的寡糖混合物和有效部位A同时具有抗HIV-1的作用和免疫调节的功能。五味灵芪胶囊0.5、1和2g╱kg对环孢菌素所致小鼠免疫抑制模型，可显著升高CD3~+、CD4~+细胞百分比及CD4~+／CD8~+细胞比值；对鼠白血病病毒感染小鼠有一定的免疫促进作用但不能抑制病毒感染；可促进小鼠腹腔吞噬细胞的吞噬功能。实验表明小鼠白血病病毒感染模型、环磷酰胺对Balb／C小鼠和环孢菌素对昆明鼠所致的免疫抑制模型都可反映药物的免疫调节作用，可根据药物特性选择使用以评价抗HIV药物的免疫功能。中药丹参有效部位及其寡糖混合物和中药复方五味灵芪胶囊兼有抑制HIV的活性和免疫调节功能，有可能对艾滋病的治疗有辅助作用。第二部分的工作是有关p53的相关性研究。P53是细胞生物学研究的热点领域。据文献报导，p53对于HIV感染细胞的凋亡起很重要的作用，有可能成为抗HIV治疗的一个新靶点。然而，HIV诱导免疫细胞凋亡以及丹参等免疫促进药物的抗凋亡作用机制仍不是很清楚。因此，我们认为做一部分p53的工作将会有助于对中药抗HIV、抗肿瘤和免疫调节作用机制的了解。p53是一种肿瘤抑制因子和细胞生长抑制因子。P73与p53在氨基酸序列和蛋白结构上非常相似，因此有必要确定p53和p73的功能是否也相似或具有不同的作用通路。有很多证据表明P53和GR存在负性交互作用。但p73和GR是否存在生理性或功能性相互作用尚未可知。本研究讨论了p53和p73抑制GR转录的不同活性。研究表明p53和p73均可与GR结合，并且共表达GR可抑制p53和p73介导的转录活性。在表达野生型p53和GR的细胞中，p53可有效地抑制GR的转录活性。然而，同样情况下，p73却并不能有效抑制GR的转录活性，还可轻微地促进GR活性。为了研究这种区别，我们构建了一系列p53：p73嵌合蛋白，即将二者的相应结构域进行了置换。将p53的N和C末端替换为p73的相应区域可使其丧失抑制GR的活性。相反，将p73的N和C末端替换为p53的相应区域可使其获得很好的抑制GR活性。对于GR的抑制作用与这些p53：p73嵌合体自身的转录活性或者与GR结合的能力无关。因此，p53的N和C端共同参与了对GR的抑制作用。P53和p73对GR的不同作用部分原因是由于它们N末端和C末端序列的不同。

全文目录


目录  3-5
中文摘要  5-7
Abstract  7-9
缩略词表  9-10
第一部分 丹参有效部位抗HIV药效学研究及中药五味灵芪胶囊的免疫学评价  10-42
  摘要  10
  前言  10-13
  1 材料  13-15
  2 方法  15-20
  3 结果  20-37
    3.1 丹参有效部位A和寡糖混合物抗HIV和免疫调节作用的药效学评价  20-26
    3.2 五味灵芪胶囊对小鼠免疫调节作用的研究  26-37
  4 讨论  37-38
  5 结论  38-40
  参考文献  40-42
第二部分 细胞生长抑制因子p53和p73在抑制糖皮质激素受体(GR)转录活性中的不同作用  42-71
  摘要  42
  前言  42-44
  1 材料  44-46
  2 方法  46
  3 结果  46-64
    3.1 p53和p73与GR的结合  46-48
    3.2 GR对p53和p73转录活性的抑制  48-50
    3.3 p53和p73对GR的转录活性有不同的作用  50-51
    3.4 p53或p73与GR作用时MDM2的影响  51-52
    3.5 p53和p73嵌合蛋白  52-55
    3.6 p53和p73的C末端序列可影响它们与GR的作用  55-56
    3.7 p53和p73的N末端序列可影响它们与GR的作用  56-57
    3.8 较大的N端和C端置换及其对p53/p73抑制GR能力的影响  57-64
  4 讨论  64-66
  5 结论  66-67
  参考文献  67-71
综述1:抗病毒免疫调节物质研究进展  71-86
综述2:肿瘤抑制因子p53家族与核激素受体的作用关系探讨  86-93
致谢  93

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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