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聚乳酸/β-偏磷酸钙晶须复合骨折内固定材料的制备与生物相容性研究

作　者: 廖立
导　师: 尹光福
学　校: 四川大学
专　业: 生物医学工程
关键词: 骨折内固定材料 聚乳酸 偏磷酸钙晶须 两步模压成型法 生物相容性
分类号: R318.08
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


引言临床上由于年龄老化、疾病以及严重创伤等原因而导致的骨折发病率较高。用来治疗骨折的传统内固定材料为金属材料，其力学强度虽然很大，但是研究表明，由于其存在应力遮挡作用、腐蚀引起的慢性炎症和松弛现象等缺陷，金属材料并不是最适宜的骨折内固定材料。生物可吸收内固定材料在骨折治疗中具有金属材料所无法比拟的优势，是近30年国内外学者研究的热门。但由于材料和工艺上的问题，目前的生物可吸收内固定材料初始力学强度低，早期降解速度快，只能用于非承重骨的内固定，而不能用于四肢长管状骨等承重骨的固定。因此研究出一种具有较高的初始机械力学性能、可被人体降解吸收的骨折内固定材料成为了众多科研工作者追求的目标。聚乳酸（Poly-L-lactide，PLLA）具有良好的生物活性和生物降解性，是一种很有应用前景的医用可降解吸收高分子材料。但单纯以PLLA为原料制备的骨折内固定物，还存在制作工艺复杂，价格昂贵，局部有无菌性炎症，强度衰减过快等缺点。β型偏磷酸钙（β-Calcium Metaphosphate，β-CMP）生物陶瓷材料具有良好的生物相容性，其成分与骨的矿物组成类似，但存在脆性大、韧性差及模量过高等缺陷，限制了它在骨科方面的临床应用。因此，PLLA和β-CMP单独使用都不能满足骨折内固定材料的力学性能和生物学性能要求，而两者的复合受到了广泛的关注。针对PLLA材料类内固定物强度衰减过快的缺陷，本研究拟采用β-CMP晶须来增强PLLA基体材料制备复合内固定材料，在改善其力学性能的同时，调整其降解性能；利用β-CMP晶须溶解产物中和PLLA体内降解的弱酸性环境，抑制无菌性炎症的产生，提高内固定材料的生物相容性。本研究采用玻璃结晶化方法制备具有较高长径比的偏磷酸钙晶须，在此基础上，采用一种简单易行的模压成型工艺制备β-CMP晶须增强PLLA复合内固定材料，考察晶须的制备条件、成型条件等对复合材料力学强度的影响；并且，对β-CMP晶须及PLLA／β-CMP复合材料的生物降解性能和生物相容性、安全性进行考察。方法1．采用玻璃结晶化方法制备β-CMP晶须。实验以CaCO3，Ca（H2PO4）2·H2O，H3PO4为原料，0.2 mol·L-1 NaOH溶液和去离子水作为洗滤介质，控制在不同的热处理时间和洗滤时间条件下制备β-CMP晶须。使用DTA分析确定玻璃体的热处理温度（非晶-晶态转变温度）；采用XRD对产物进行物相分析；利用扫描电镜对β-CMP晶须形貌进行表征。选取适宜的生物表面活性剂作为晶须改性剂，改善无机／有机相的界面性能。2．采用生理盐水体外静态浸泡和动态循环浸泡实验，研究了β-CMP晶须的体外降解，并且在降解实验数据的基础上模拟推导出β-CMP降解速率动力学模型方程式及其降解过程的表观活化能。通过MTT比色分析，以及SEM照片来比较β-CMP材料对成骨细胞增殖以及形态的影响，以评价其细胞安全性。3．采用一种简单易行的“两步模压法”制备PLLA／β-CMP晶须复合骨折内固定材料。将一定比例（重量比）的PLLA粉末和β-CMP晶须充分混合均匀后，装入模具中加热，模压成型。其中模压过程分为两步：一为低温模压，二为高温模压。使用DSC分析仪测量聚乳酸的玻璃转化温度、熔解温度以确定低温模压和高温模压的温度；使用扫描电镜观察PLLA／β-CMP复合材料的断面形貌；使用万能测试机测试复合材料的抗弯强度（σb）和杨氏模量（E）。4．通过PLLA／β-CMP复合材料在恒温水浴摇床上体外37℃模拟体液浸泡的方法来研究PLLA／β-CMP复合骨折内固定材料的体外降解性能，并对其降解机理进行一定探讨。5．通过细胞学和动物实验对复合材料的生物学性质进行评价，为材料的临床实际应用提供可靠的依据。将成骨细胞和复合材料共孵育，通过倒置显微镜和SEM观察成骨细胞在复合材料上的黏附、生长情况；MTT分析成骨细胞的增殖情况；采用急性毒性实验、兔热源实验、溶血实验和肌内植入实验对PLLA／β-CMP复合材料进行动物安全性评价。结果1．以碳酸钙、磷酸二氢钙和磷酸为原料，采用玻璃结晶化方法制备了直径为0.2～2μm，长径比＞30的β-CMP晶须。在确定原料钙磷比为0.85、热处理时间36h、分别以0.2 mol·L-1的NaOH和去离子水为洗滤介质洗涤样品48h的实验条件下，能得到较高品质的β-CMP晶须。经卵磷脂改性后，能明显改善β-CMP晶须颗粒表面的疏水性。2．生理盐水静态浸泡和动态循环浸泡条件下β-CMP晶须的体外降解实验的结果表明：在动态循环条件下，晶须表面的Ca2+浓度维持在较低水平，使其降解保持较大的推动力，从而使β-CMP晶须的降解速率大大提高，动态循环浸泡比静态浸泡更接近β-CMP晶须在活体内所处状态。用降解实验数据模拟推导得出β-CMP降解速率符合Avrami型动力学模型方程式：-ln（1-x）=kt；计算求得其降解过程的表观活化能Ea=26.28kJ·mol-1。MTT分析和SEM发现成骨细胞能在β-CMP材料上粘附、生长；成骨细胞在β-CMP材料上有明显的增殖，且随着时间的延长，增殖更显著，证明β-CMP材料具有较好的生物相容性。3．采用“两步模压成型法”可制备出具有较高力学强度的PLLA／β-CMP晶须复合骨折内固定材料。当β-CMP晶须含量为25wt％，复合材料具有最大抗弯强度和杨氏模量，分别为126.33 MPa和4.36 GPa，接近于人体皮质骨的力学性能，基本满足人体骨折内固定对固定材料的力学性能要求。采用“两步模压成型法”制备PLLA／β-CMP晶须复合材料过程中，低温模压过程的温度为80℃（略高于PLLA的玻璃化温度Tg）；高温模压过程的温度为190℃（略高于PLLA的熔点Tm），可以有效提高复合材料的密度和力学强度。4．PLLA／β-CMP复合材料在模拟体液中的降解实验结果表明：β-CMP晶须的加入能中和聚乳酸降解的酸性微环境，促进了PLLA／β-CMP复合材料在模拟体液中的降解。β-CMP晶须含量为25wt％的复合材料在模拟体液中降解12周以后的抗弯强度仍有110.15MPa，基本可以满足骨折内固定对固定材料力学性能的要求。5．MTT分析结果表明，PLLA／β-CMP复合材料对成骨细胞黏附、生长没有抑制作用而且能促进成骨细胞的增殖，并且复合材料中β-CMP晶须含量越高，越有利于成骨细胞的增殖。因此证明了PLLA／β-CMP复合材料具有良好的细胞相容性，可以满足骨折内固定的要求。6．PLLA／β-CMP复合材料急性毒性实验结果说明PLLA／β-CMP复合材料无急性毒性作用；兔热源实验体温升高在0.3℃以下，符合热源实验的要求；PLLA／β-CMP复合材料的溶血程度为1.46％，符合要求；肌内植入PLLA／β-CMP复合材料90天后无明显炎症发生，并有少量的结缔组织长入降解的材料内部，说明该材料组织相容性良好，适于动物体内植入。

全文目录


中文摘要  2-6
英文摘要  6-11
中英文对照缩略词表  11-18
第1章 研究进展及本研究的设想  18-37
  1.1 骨、骨折及骨折修复  18-23
    1.1.1 骨的成分与性能  18-20
    1.1.2 骨折与骨折修复  20-23
  1.2 内固定材料  23-34
    1.2.1 传统内固定材料  24-25
    1.2.2 聚乳酸(PLLA)的性质及其在骨折内固定中的应用  25-30
      1.2.2.1 乳酸和聚乳酸  25-26
      1.2.2.2 聚乳酸的合成方法  26-27
      1.2.2.3 聚乳酸类骨折内固定材料的力学性能  27
      1.2.2.4 自增强聚乳酸类骨折内固定材料的力学性能  27
      1.2.2.5 聚乳酸类骨折内固定材料的降解性能  27-29
      1.2.2.6 聚乳酸类骨折内固定材料的生物相容性  29-30
    1.2.3 β-偏磷酸钙(β-CMP)晶须的性质及其在骨折内固定中的应用  30-34
      1.2.3.1 晶须增强复合材料的增强机理  30-31
      1.2.3.2 生物活性陶瓷  31-32
      1.2.3.3 β-偏磷酸钙生物陶瓷材料在骨折内固定中的应用  32-34
  1.3 本文研究的目的和方法  34-37
第2章 β-CMP晶须的制备、表征和改性  37-54
  2.1 实验部分  38-40
    2.1.1 主要试剂及仪器  38
    2.1.2 实验方法  38-40
      2.1.2.1 偏磷酸钙晶须的制备  39
      2.1.2.2 偏磷酸钙晶须的改性  39-40
    2.1.3 分析与检测  40
  2.2 结果与讨论  40-53
    2.2.1 实验条件的确定  40-43
      2.2.1.1 不同钙磷比的CaO-P_2O_5玻璃热处理温度的确定  40-43
      2.2.1.2 正交实验  43
    2.2.2 主要实验条件对晶须品质的影响  43-50
      2.2.2.1 钙磷配比对偏磷酸钙晶须品质的影响  45-46
      2.2.2.2 碱洗时碱液的浓度对偏磷酸钙晶须品质的影响  46-48
      2.2.2.3 水洗时间对偏磷酸钙晶须品质的影响  48-50
    2.2.3 优化实验条件下制备的偏磷酸钙晶须样品的SEM、XRD分析  50-51
    2.2.4 β-CMP晶须改性的结果与讨论  51-53
      2.2.4.1 卵磷脂含量对β-CMP晶须接触角的影响  51-52
      2.2.4.2 卵磷脂改性对β-CMP晶须颗粒形貌的影响  52-53
  2.3 本章总结  53-54
第3章 偏磷酸钙晶须的体外降解及细胞安全性评价研究  54-69
  3.1 β-CMP晶须的体外降解研究  54-64
    3.1.1 实验部分  54-55
      3.1.1.1 主要原料及试剂  54
      3.1.1.2 实验方法和分析检测  54-55
    3.1.2 结果与讨论  55-64
      3.1.2.1 β-CMP晶须在生理盐水中的降解性能  55-57
      3.1.2.2 β-CMP晶须在体外的动态降解实验  57-58
      3.1.2.3 对β-CMP晶须降解动力学模型的初步探讨  58-64
    3.1.3 本节小结  64
  3.2 P-CMP晶须的细胞安全性评价  64-69
    3.2.1 实验部分  64-66
      3.2.1.1 实验方法  64-65
      3.2.1.2 检测项目  65-66
    3.2.2 结果与讨论  66-68
      3.2.2.1 MTT比色结果  66-67
      3.2.2.2 材料表面成骨细胞形态学观察  67-68
    3.2.3 本节小结  68-69
第4章 PLLA/β-CMP复合内固定材料的制备与表征  69-85
  4.1 实验部分  70-73
    4.1.1 实验原料  70-71
    4.1.2 主要实验仪器  71
    4.1.3 PLLA/β-CMP复合骨折内固定材料的制备工艺流程  71-72
    4.1.4 复合材料的性能表征  72-73
      4.1.4.1 DSC分析  72
      4.1.4.2 SEM分析  72
      4.1.4.3 力学性能测试  72-73
  4.2 结果与讨论  73-85
    4.2.1 低温模压过程中模压温度的确定  74-76
    4.2.2 高温模压过程中模压温度的确定  76
    4.2.3 两步模压成型法对提高复合材料的力学性能的影响  76-80
    4.2.4 偏磷酸钙晶须的含量对复合材料的力学性能的影响  80-85
  4.3 本章总结  85
第5章 PLLA/β-CMP复合材料的体外降解研究  85-92
  5.1 材料与方法  85-86
    5.1.1 PLLA/β-CMP复合材料的制备  85
    5.1.2 模拟体液的配制  85-86
    5.1.3 复合样品的浸泡实验  86
  5.2 体外降解复合材料的性能表征  86-87
  5.3 结果与讨论  87-91
    5.3.1 SBF溶液浸泡时间对PLLA/β-CMP复合材料抗弯强度的影响  87-88
    5.3.2 SBF溶液浸泡对复合材料中PLLA分子量的影响  88-89
    5.3.3 SBF溶液浸泡对PLLA/β-CMP复合材料形貌的影响  89-91
  5.4 本章总结  91-92
第6章 PLLA/β-CMP复合材料的生物学评价  92-108
  6.1 PLLA/β-CMP复合材料的细胞安全性评价  92-100
    6.1.1 材料和方法  93-95
      6.1.1.1 主要试剂  93
      6.1.1.2 主要实验设备  93-94
      6.1.1.3 实验方法和检测项目  94-95
    6.1.2 结果与讨论  95-99
      6.1.2.1 MTT分析  95-96
      6.1.2.2 复合材料细胞培养荧光显微照片分析  96-97
      6.1.2.3 复合材料细胞培养形态学显微照片分析  97-99
    6.1.3 本节小结  99-100
  6.2 PLLA/β-CMP复合材料的动物安全性评价  100-108
    6.2.1 急性毒性实验  100-101
      6.2.1.1 材料和方法  100
      6.2.1.2 实验结果  100-101
    6.2.2 热源实验  101-102
      6.2.2.1 材料和方法  101
      6.2.2.2 实验结果  101-102
    6.2.3 溶血实验  102-103
      6.2.3.1 材料和方法  102-103
      6.2.3.2 实验结果  103
    6.2.4 肌内植入实验  103-107
      6.2.4.1 目的  103
      6.2.4.2 实验周期  103-104
      6.2.4.3 材料和手术方法  104
      6.2.4.4 试样取出及HE染色  104
      6.2.4.5 实验结果  104-107
    6.2.5 本节小结  107-108
第7章 全文总结与研究展望  108-111
  7.1 全文总结  108-109
  7.2 论文创新点  109-110
  7.3 研究展望  110-111
参考文献  111-121
攻读博士学位期间发表和参与撰写的学术论文  121-122
攻读博士学位期间的获奖情况  122-123
致谢  123

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中图分类: > 医药、卫生 > 基础医学 > 医用一般科学 > 生物医学工程 > 一般性问题 > 生物材料学
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